Μετεκπαιδευτικό σεμινάριο της Ελληνικής Αιματολογικής Εταιρείας Αθήνα-Θεσσαλονική Μάϊος 1993 ?

Διαταραχές

της αιμόστασης στα νοσήματα κολλαγόνου

Παντελής Ε Μακρής

εισαγωγή

Η πρώτη προσπέλαση του θέματος υπαγορεύει την αναφορά στις κλινικές εκδηλωσεις (αιμορραγικές ή θρομβωτικές) που παρουσιάζουν τα νοσήματα του κολλαγόνου εξαιτίας μεταβολών των συστατικών στοιχείων της αιμόστασης στη διαδρομή των νοσημάτων αυτών. Ενδελεχέστερη όμως διερεύνηση των παθοφυσιολογικών διαταραχών αποκαλύπτει κοινή συμπεριφορά και στενή συνάφεια των μηχανισμών και των δομικών στοιχείων έδρασης και έκφρασης της.

Οι γλυκοπρωτεΐνες της μεμβράνης παίζουν ουσιαστικό ρόλο στις αντιδράσεις κυττάρου προς κύτταρο και κυττάρου προς την υπενδοθηλιακή εξωκυττάρια μήτρα, στη διάρκεια της αιμόστασης και της φλεγμονής σε βλάβη του τοιχώματος των αγγείων. Στην αιμόσταση, τα αιμοπετάλια αποκαλύπτουν υποδοχείς που προσφέρονται για την προσκόλληση, την πρόσδεση  και τη συσσώρευση τους στις πλευρές της αγγειακής βλάβης. Στη φλεγμονή τα λευκά αιμοσφαίρια, τα αιμοπετάλια και το ενδοθήλιο αποκαλύπτουν υποδοχείς που διευκολύνουν τις κυτταρικές αντιδράσεις οδηγώντας σε άμεση μετανάστευση των λευκοκυττάρων στην προσβληθείσα ή τραυματισθείσα ιστική περιοχή.

Έτσι οι συστηματικές παθοφυσιολογικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν τα νοσήματα του κολλαγόνου, όπως η φλεγμονή και η ανοσοαπάντηση, αποτελούν το έναυσμα ενεργοποίησης μηχανισμών άμυνας όπως η αιμόσταση, το σύστημα των κινινών και το συμπλήρωμα. Έναυσμα που μεσολαβείται αποφασιστικά με τις κυττοκίνες και τον  PAF και τις αλληλεπιδράσεις τους με τις σελεκτίνες (μόρια που επιλέγουν και διευκολύνουν την προσκόλληση των κυττάρων).    

Τα νοσήματα του κολλαγόνου.

Παρουσιάζουν μεγάλη ποικιλία κλινικών εκδηλωσεων, ενώ το συνολικό τους "profil" συμπληρώνεται από τη χρονιότητα, τη μεταβλητότητα, την τάση για εξαφάνιση ή υποτροπή των συμπτωμάτων, τη βιοχημκή και ανοσολογική πολυπλοκότητα, την άγνωστη "εν πολλοίς" παθογένεια, την ποικίλη απάντηση στη θεραπεία και τους μύριους τρόπους με τους οποίους οι ασθένειες αυτές επιρρεάζουν τις οικογενειακές σχέσεις, τον τρόπο ζωής, την αποδοτικότητα της εργασίας και τη συνολική προσωπικότητα των ασθενών.

Η παθοφυσιολογική τους βάση στηρίζεται κυρίως στη φλεγμονή των συστατικών στοιχείων του συνδετικού ιστού, κατάσταση που μεταβάλλει τη σύνθεση, τη σύσταση και τελικά τη λειτουργική συμπεριφορά του. Αλλά και η ανοσολογική διαταραχή αποτελεί το αναγκαστικό συμπλήρωμα της παθοφυσιολογικής προσπέλασης. Η φλεγμονή εντοπίζεται στη μεμβράνη των υμένων (υμενίτιδα, με τυπική εκπροσώπησή της στη ρευματοειδή αρθρίτιδα), ή επεκτείνεται με συνδεσμικές προσθήκες (ενθεσίτιδα, τυπική ανεύρεση στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα), ή ακόμη σε φλεγμονή των αρθρώσεων που σχετίζεται με την εναπόθεση μικροσκοπικών κρυστάλων ουρικού οξέος (μικροκτυσταλική αρθρίτιδα), ή επίσης με καταστροφή των αρθρικών επιφανειών (καταστροφή χόνδρινων επιφανειών, τυπική στην οστεορθρίτιδα) ή επεκτείνεται σε φλεγμονή των μυών και του δέρματος (μυοσίτιδα, τυπική στη πολυμυοσίτιδα και στην δερματομυοσίτιδα).

Δομικά και λειτουργικά στοιχεία του συνδετικού ιστου.

Η αναφορά στα δομικά στοιχεία σχετίζεται με το δέρμα, τις περιτονίες, τους υμένες, τους μυς, τα οστά και τις αρθρώσεις με τους θυλάκους τους. Όλα αυτά τα στοιχεία έρχονται σε μεγάλη συνάφεια με τα αγγεία και πολλές ιδιότητες σχετίζονται με την αγγειοβρίθειά τους, έτσι τα οστά είναι πλούσια σε αγγεία και οι χόνδροι εντελώς ανάγγειες δομικές κατασκευές. Ακόμη οι φυσικές, χημικές και μηχανικές ιδιότητες των ιστών και των οργάνων εκτός από τη χαρακτηριστική τους κυτταρική σύνθεση σχετίζονται με την εξωκυττάρια μήτρα που τα περιβάλλει. Η σύνθεση της μήτρας αυτής αποτελείται από σφαιρικές πρωτεϊνες, υδρογονανθρακικά συμπλέγματα και πρωτεϊνικές ίνες (κολλαγόνο και ελαστίνη). Οι ελαστικές ίνες αποτελούνται από δύο πρωτεϊνες μια μικροϊνώδη γλυκοπρωτεϊνη σε στενή σχέση με την ελαστίνη και την άμορφη πρωτεϊνική μάζα, την ελαστίνη. Τα κολλαγόνα, πολλών  τύπων και μορφών έχουν και χωριστή λειτουργική σχέση με διάφορους ιστούς. Έτσι το κολλαγόνο Ι σχετίζεται με τα οστά, το ΙΙ με τους χόνδρους, το ΙΙΙ με τα αγγεία το IV με τη βασική τους μεμβράνη και το V με τους μυς.

Οι υδρογονάνθρακες και κυρίως οι πρωτεογλυκάνες (πχ η θειϊκή ηπαράνη) συνδέονται με τη λαμινίνη, το κολλαγόνο IV και μαζί με το nidogen σχηματίζουν τη δομή της βασικής μεμβράνης. Ή αντί της λαμινίνης  συνδέονται με τη φιμπρονεκτίνη. Το ενδαρθρικό υγρό είναι ένα ακόμη σημείο αναφοράς της φλεγμονώδους δράσης των νοσημάτων του κολλαγόνου. Θεωρητικά αυτό έχει πολύ αυξημένη γλοιότητα αποτελούμενο κυρίως από υαλουρονικό οξύ και πολύ μικρή αναλογία πρωτεϊνών μεγάλου μοριακού βάρους, αντίθετα η αλβουμίνη βρίσκεται σε μεγάλη αναλογία. Έτσι η Α2Μ, το ινωδογόνο  και οι IgG σφαιρίνες σπανίζουν σ' αυτό. Σε καταστάσεις όμως φλεγμονής τότε αυξάνει η δίοδος γι' αυτές τις ΜΜΒ πρωτεϊνες και μπορεί να σχηματιστεί πήγμα ινικής.

Μηχανισμός φλεγμονής και καταστροφής των ιστών

Οι ανοσοαντιδράσεις εξελίσσονται με την ταχύτατη μεσολάβηση της ενοπισμένης ή μη καταστροφής ουσιών του ξενιστή. Η πλήρης λειτουργική εικόνα αναπτύσσεται στο αμυντικό σύστημά του με την ενεργοποίηση του ανοσολογικού συστήματος κατά των ιδίων του των ουσιών (αντιγόνων), όπου ενώ φυσιολογικά το ανοσολογικό σύστημά του έχει την ικανότητα να διαφοροποιεί τις δικές του από τις ξένες ουσίες, στην εξέλιξη της νόσου χάνει αυτή την ικανότητα και δε μπορεί πλέον να αναγνωρίσει τις δικές του ουσίες ως τέτοιες, οπότε αρχίζει και την παραγωγή αντισωμάτων (αυτοαντισωμάτων) ή ενεργοποιεί την παραγωγή και κυκλοφορία αυτοδραστικών κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων. Τα αντισώματα στη συνέχεια συνδέονται με τα αντιγόνα είτε στην κυκλοφορία είτε στις κυτταρικές επιφάνειες, που και τις καταστρέφουν. Συνεπώς η πρώτη λειτουργία που διαταράσσεται είναι η αναγνώριση, διαταραχή που ταυτίζεται με τη μη αναγνώριση ειδικών ή και μη ειδικών μέσων. Η προοδευτική ελέλιξη της ανοσολογικής διαταραχής επεκτείνεται με μηχανισμούς μεγιστοποίησης με κατάληξη την καταστροφή  των "ερεθιστικών ουσιών".

Λειτουργίες                  αποδέκτες

*   αναγνώριση

    ειδικές         IgG ανοσοσφαιρίνες ή λεμφοκύτταρα

    μη-ειδικές      μακροφάγα,     πολυμορφοπύρηνα

                  εναλλακτική οδός του συμπληρώματος

                  ΧΙΙ της πήξης

* μεγιστοποίηση          συμπλήρωμα, κυττοκίνες-λεμφοκίνες- μονοκίνες

                  σύστημα κινινών, αραχιδονικό και μεταβολίτες 

*   καταστροφή         μακροφάγα

των αντιγόνων       πολυμορφοπύρηνα, λεμφοκύτταρα

αιμόσταση

Η αιμόσταση δεν ενεργοποιείται σε φυσιολογικές συνθήκες (χωρίς τραυματισμούς ή φλεγμονώδεις καταστάσεις -με ανοσοαντίδραση, βακτηριαιμία και σηψαιμία-, ή δυσλειτουργία βασικών οργάνων του σώματος-όπως καρδιάς, πνευμόνων, ήπατος, σπληνός, νεφρών και αγγείων). Η συνθήκη αυτή διατηρείται χάρη στις ιδιότητες του ενδοθηλίου των αγγείων και των αιμοπεταλίων να παραβρίσκονται συνεχώς δίπλα το ένα στο άλλο χωρίς να "ερεθίζει" το ένα το άλλο και όταν ακόμη απενδοθηλιοποιειθεί η μονόστιβη περιοχή του ενδοθηλίου και τότε τα αιμοπετάλια δεν ερεθίζονται (πρώτος τραυματισμός). Παράλληλα στις συνθήκες αυτές, της μη ενεργοποίησης, συμμετέχουν και οι παράγοντες της πήξης και της ινωδόλυσης. Ως μη-θρομβογόνες ιδιότητες της ("ηρεμίας") αναφέρονται :

α) στα αιμοπετάλια :

Το ηλεκτραρνητικό φορτίο της μεμβράνης 

Το δισκοειδές σχήμα, που καθιστά τους υποδοχείς απρόσιτους στους διεγέρτες και

Η "ενδόστροφη" κατεύθυνση των υποδοχέων της GPIIb-IIIa  

Τα υψηλά επίπεδα c-AMP, που  το διατηρούν μη-ενεργό

Το ακινητοποιημένο, στις αποθήκες του, ενδοαιμοπεταλιακό Ca++

Η απουσία μεταβολικής δραστηριότητας των πολυφωσφατιδυλινοσιτολών.

β) στο (άθικτο) ενδοθήλιο :

Το ηλεκτραρνητικό επίσης φορτίο της μεμβράνης

Η παραγωγή PGI2, ΤΜ, θειικών ηπαρινοειδών (ΗS), EDRF  ή ΝΟ

Η απελευθέρωση  ΤΡΑ (πολύ πρώϊμα)

Η απουσία υποδοχέων για τη δράση του PDGF

Η παρουσία του 13-HODE ή LOX (παράγωγο του δρόμου PLO)

γ) στην υπενδοθηλιακή στιβάδα (1ος τραυματισμός) :

Η αναστρέψιμη και παροδική αντίδραση αιμοπεταλίων -κολλαγόνου-Ι & ΙΙΙ   

Η επίστρωση της με στρώμα από αιμοπετάλια

    (την καθιστά μη θρομβογόνα και δεν αντιδρά με νέα αιμοπετάλια), και

Ο άμεσος σχηματισμός νεοϊντιμα στο απενδοθηλιωμένο τοίχωμα.

δ) στους παράγοντες πήξης και ινωδόλυσης

Η κυκλοφορία  ζυμογόνων (μη-ενεργός κατάσταση) και

        * ικανού αριθμού ανασταλτών για τυχαίους ενεργούς παράγοντες

όπως     * σερπίνες (ΑΤ-ΙΙΙ, Ηc-ΙΙ, Α2Μ, Α2ΑPL, PAI-1),

        * Πρωτεϊνη C-άση (PrC, PrS,Tm)

        * TFPI

Σχέσεις

ενδοθηλίου, αιμόστασης, συστήματος κινινών, συμπληρώματος,

με τη φλεγμονή και την ανοσοαντίδραση.

Το ενδοθήλιο, εκτός από τη συμμετοχή του στις διαδικασίες της αιμόστασης με τις χαρακτηριστικές μη θρομβογόνες ιδιότητες, παίρνει μέρος ως ενεργό όργανο, αλληλεπιδρώντας με ποικιλία κυττάρων και απελευθερώνει σημαντικό αριθμό μεσολαβητών των κυτταρικών λειτουργιών, ενώ παράλληλα στην κυτταρική μεμβράνη του εκφράζεται σημαντικός αριθμός σελεκτινών (προσκολλητικά μόρια των λευκοκυττάρων).

Έτσι το ενδοθήλιο συμμετέχει :

* στον τόνο και στη διαπερατότητα των αγγείων

    εκκρίνοντας ουσίες χάλασης και συστολής των λείων μυϊκών ινών.

* στη σύνθεση του συνδετικού ιστού,

* στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό

    με την απελευθέρωση μεσολαβητών και ανασταλτών τους,

* στην οξεία και χρόνια φλεγμονή,

* στην κυτταρική ανοσία και

* στις αντιδράσεις αποβολής του μοσχεύματος.

Ο τόνος των αγγείων σχετίζεται άμεσα με το ισοζύγιο EDRF/ενδοθηλινών. Παθολογικές καταστάσεις με ελάττωση του EDRF συνδυάζονται με αύξηση της παραγωγής ενδοθηλινών (ισχυρότατων αγγειοσυσπαστικών ουσιών). Είναι πολύ πιθανός ένας ρόλος τους στη παρατεινόμενη αγγειοσύσπαση που παρατηρείται στο σκληρόδερμα και στο σύνδρομο Raynaud.

Η βλάβη του ενδοθηλίου,  αποτελεί τον κοινό τόπο εκδήλωσης και ανάπτυξης πολλών ασθενειών στην παθογένεια των οποίων συμβάλλει καθοριστικά. Μπορεί να προσδιοριστεί ως αρχική ήπια αλλαγή στο ρυθμό του μεταβολισμού και της βιολογικής λειτουργίας του. Έτσι μεταβολές στο κυτταρικό σχήμα με καταστροφή των μεσοκυττάριων γεφυρών οδηγούν σε αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα. Η βλάβη του ενδοθηλίου είναι ένα διαρκές φαινόμενο που με την απογύμνωσή του και την αποκάλυψη της υπενδοθηλιακής εξωκυττάριας μήτρας ενεργοποίεί τα αιμοπετάλια και την πήξη και οδηγεί στην απόφραξη του αγγειακού αυλού. Σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις με διεγερμένη τη λειτουργία του από την IL-1 παρατηρείται επίσης απελευθέρωση κυττοκινών, ως προφλεγμονώδης ιδιότητα. Σ' αυτές, ο ενδαγγειακός σχηματισμός του θρόμβου διευκολύνεται από την ταυτόχρονη απελευθέρωση των παραγόντων V, XII, ενώ ή απελευθέρωση του PAF οδηγεί και στη μεσολάβηση φαινομένων σχετικών με τη φλεγμονή. Έτσι τα αιμοπετάλια προσκολλώνται στην υπενδοθηλιακή στιβάδα, απελευθερώνουν τον PDGF που διεγείρει τη μετανάστευση των λείων μυϊκών ινών, τον πολλαπλασιασμό τους και την υπερπλασία της intima. Με τον τρόπο αυτό αρχίζει η προσέλκυση και ενεργοποίηση των λευκοκυττάρων στο σημείο της προσβολής, ενώ η προσκόλλησή τους σ' αυτό αποτελεί το πρώτο βήμα, που ως φλεγμονώδης απάντηση της άμυνας του οργανισμού, ολοκληρώνεται με τη μετανάστευσή τους στους ιστούς. Συνεπώς αλλαγές στους μεταβολικούς ρυθμούς και διαταραχή των ισοζυγίων της αιμόστασης (μεταξύ προ- και αντι- πηκτικών ιδιοτήτων του ενδοθηλίου) οδηγούν στη βλάβη του ενδοθηλίου και τελικά στη φλεγμονή και στη θρόμβωση. Η διαταραχή στη λειτουργία του ενδοθηλίου κυμαίνεται από την ανεπαίσθητη μεταβολή των χρόνιων παθήσεων του συνδετικού ιστού ως την οξεία βλάβη του συνδρόμου της οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας των ενηλίκων.

*ιδιότητες του τραυματισμένου ή διεγερμένου με μεσολαβητές ενδοθήλιου:

>διευκολύνει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και της πήξης

    (απελευθέρωση TF, PAF, ΑΤΡ/ADP)

>αποκαλύπτει υποδοχείς σύνδεσης τρι ή τετραπεπτιδίων RGD ή RGDS

    που βρίσκονται στη GPIIb-IIIa των EK καθώς και των αιμοπεταλίων

>σχηματίζει "γέφυρες" σύνδεσης υποδοχέων με προσκολλητικές ουσίες

    (vWF, FI, Fn και κολλαγόνο από τα ΕΚ και τα αιμοπετάλια)

>δεν παράγει EDRF και δεν εκκρίνει ΤΜ,  PGI2 και HS!

Η αιμόσταση όμως ενεργοποιείται με τη βλάβη του ενδοθηλίου, η οποία με

* πυροδότη την έκκριση  ιστικού παράγοντα , και τους συνακόλουθους

* μηχανισμούς μεγιστοποίησης

    το σχηματισμό των ενζυμικών συμπλεγμάτων και

    την παραγωγή της θρομβίνης

*οδηγεί στο σχηματισμό της ινικής.

Το συμπλήρωμα

Το σύστημα αυτό είναι είναι το αποτελεσματικό εκείνο σύστημα που σχετίζεται με τις ανριδράσεις αντιγόνου- αντισώματος, και παίζει σπουδαίο ρόλο στη βιολογία. Η ένωση των αντισωμάτων με τα αντιγόνα πυροδοτεί μια σειρά από αντιδράσεις στις οποίες τα συστατικά του συμπληρώματος ενεργοποιούνται διαδοχικά με την κλασσική ή την εναλλακτική οδό καταλήγοντας τέλος στην καταστροφή των μεμβρανών των κυττάρων στα οποία είχε προσδεθεί το ανοσοσύμπλεγμα.

σχέσεις της αιμόστασης με το συμπλήρωμα

Η εξέταση της αντίδρασης Shwartzman που εισάγουν οι ενδοτοξίνες αποκάλυψε αρκετές πλευρές σύνδεσης των δυο συστημάτων, κυρίως του C3 με το ινωδογόνο και τα αιμοπετάλια. Ενώ το σύμπλεγμα αντιγόνου-αντισώματος στο βαθμό που εξαρτάται από το C3 τότε μεταβάλλει σημαντικά τον αιμοστατκό μηχανισμό. Ταυτόχρονα όμως υποδηλώνει ότι οι πρωτεϊνες του συμπληρώματος μπορούν να υδρολυθούν από τα αιμοστατικά ένζυμα όπως η πλασμίνη, η θρομβίνη, η καλλικρεϊνη και ανάποδα η προθρομβίνη και το πλασμινογόνο κάτω από ορισμένες συνθήκες πεπτονται από τα ένζυμα του συμπληρώματος. Όμως ο παράγοντας ΧΙΙ παίζει σημαντικό ρόλο και στην ενεργοποίηση του συμπληρώματος, όπως προκύπτει από το γεγονώς ότι σε έλλειψη του C1-ανασταλτή του υπάρχει ενεργοποίηση του C1 και εξάντληση του C4. Η ενεργοποίηση του παράγοντα C1 μπορεί να γίνει από τον παράγοντα ΧΙΙ ή την καλλικρεϊνη ή ακόμη από την πλασμίνη.

Εξάλλου μηχανισμοί που μεσολαβούνται από ανοσολογικές αντιδράσεις ενεργοποιούν και τα αιμοπετάλια, όπως συμβαίνει με τα ανοσοσυμπλέγματα και το συμπλήρωμα που   οδηγούν στην κυτταρόλυση των αιμοπεταλίων. Σύνδεση αυτών των ανοσοσυμπλεγματών στη μεμβράνη των αιμοπεταλίων από τη μια τα ενεργοποιεί από την άλλη ενεργοποιείται το ίδιο το συμπλήρωμα αρχικά με την κλασσική και στη στνέχεια με την εναλλακτική οδό. Τέλος σημειώνεται ότι  υπάρχουν ένζυμα που πέπτουν την ινική ανεξάρτητα από την παρουσία πλασμινογόνου ή πλασμίνης. Αυτά τα ένζυμα παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της φλεγμονής. Βεβαίως η ινωδόλυση ενεργοποιείται από το συμπλήρωμα άμεσα με υδρόλυση του πλασμινογόνου ή και έμμεσα με την ενεργοποίηση της αιμόστασης στα αιμοπετάλια. Το ανάποδο επίσης συμβαίνει.

Το σύστημα κινίνης- καλικρεϊνης

Το σύστημα αυτό αποτελείται από πεπτίδια με ποικίλη φαρμακολογική δράση: έτσι εισάγουν και αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα, τη σύσπαση της μήτρας και του ειλεού, σχετίζονται με τη διαστολή των μικρών αγγείων και την παραγωγή πόνου. Οι κινίνες απελευθερώνονται από τις πρόδρομες ουσίες τους τα κινινογόνα με τη δράση της καλλικρεϊνης. Συνολικά δύο τύποι κινινογόνου βρίσκονται στο ανθρώπινο πλάσμα, το ΜΜΒ και το μΜΒ κινινογόνο. Υπάρχουν επίσης δύο τύποι καλικρεϊνης η πλασματική και η αδενική, οι οποίες διαφέρουν σε σχέση με τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες, την  ανοσοχημική συμπεριφορά τους και την αντίστοιχο συμπεριφορά προς τους ανασταλτές τους. Η πλασματική καλλικρεϊνη πέπτει το ΜΜΒκινινογόνο και απελευθερώνει ένα κινινικό πεπτίδιο τη βραδυκινίνη ενώ η αδενική το μΜΒκινινογόνο και απελευθερώνει το δεκαπεπτίδιο kallidin (που είναι lysyl-βραδικινίνη). Η καλλικρεϊνη του πλάσματος έχει ως πρόδρομη μορφή της την προκαλλικρεϊνη, που μετατρέπεται σε καλλικρεϊνη με τη δράση του XIIa της πήξης, η αδενική μορφή της (από το πάγκρεας και το έντερο) υπάρχει σε πρόδρομη μορφή μέσα στους αδένες, ενώ η δραστική καλλικρεϊνη περιγράφτηκε στους σιαλογόνους και στα νεφρά. Οι ιστοί και το πλάσμα περιέχουν ανασταλτές των κινινών τις "κινινάσες", με κύριο εκπρόσωπό τους την κινινάση-1 που δρα ταυτόχρονα και ως αναφυλατοξίνη, ενώ η κινινάση-2 είναι ταυτόσιμη με το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτένσίνης-1.

Το σύστημα των κινινών κάτω από ορισμένες συνθήκες αναπαράγει θρομβίνη ή και πλασμίνη με τις οποίες μπορεί έμμεσα να επιδράσει στο συμπλήρωμα. Όμως ταυτόχρονα άμεσα μπορεί να πέψει ορισμένους παράγοντες του συμπληρώματος όπως τους παράγοντες C1s και C1r, ακόμη πέπτει τον C5 παράγοντας ένα κλάσμα με κάποιες ιδιότητες του C5a, επίσης πέπτει τον C3 παράγοντας επίσης ένα κλάσμα με κάποιες χημειοτακτικές ιδιότητες. Ο C1-ανασταλτής του συμπληρώματος είναι και ο μείζων ανασταλτής της πλασματικής καλλικρεϊνης.         

Σημασία των ανασταλτών της πήξης, της ινωδόλυσης, των κινινών και του συμπληρώματος.

Το κύριο χαρακτηριστικό της παρουσίας των ανασταλτών αυτών βρίσκεται στο γεγονός όρι παρά την έκδηλη ειδικότητα της δράσης τους αυτοί είναι ταυτόχρονα και ανασταλτές τουλάχιστον ενός συστήματος ακόμη. Έτσι γι απαράδειγμα η ΑΤ-ΙΙΙ αναστέλλει επίσης την πλασμίνη, το Xa, την καλλικρεϊνη κλπ, ο C1-ανασταλτής αναστέλλει το C1s του συμπληρώματος αλλά επίσης και την καλλικρεϊνη, την πλασμίνη ακι τους ΤΡΑ. Η Α2-αντιπλασμίνη αναστέλλει και τη θρομβίνη, τον Xa, την καλλικρεϊνη και τους ΤΡΑ. Κατάσταση που φανερώνει τις εσωαντιδράσεις και αλληλεπιδράσεις των συστημάτων αυτών.

Οι αλληλεπιδράσεις αυτές δεν έχουν πάντα και κλινικό ανάλογό τους. Όπως προέκυψε από τη μελέτη οικογενειών με κληρονομική έλλειψη του C1-ανασταλτή αυτή σχετίζεται με την εμφάνιση κατά κρίσεις του αγγειονευρωτικού οιδήματος. Στη διάρκεια της κρίσης είναι φανερό ότι αυξάνεται έκδηλα η διαπερατότητα του τοιχώματος των μικρών αγγείων, ως αποτέλεσμα της δράσης κάποιου παράγοντα με δραστηριότητα κινίνης (βραδυκινίνης), ως μητροσυσπαστικό, δεν έχει όμως την υποτασική δράση της και είναι αναίσθητη στην επίδραση της θρυψίνης. Η δράση αυτή εξηγείται από την έλλειψη αναστολής της C1 εστεράσης η δράση της οποίας μεγιστοποιείται πιθανώς και από τον C2 παράγοντα του συμπληρώματος. Ενεργοποίηση του C1μπορεί να γίνει in vitro από την πλασμίνη, την καλλικρεϊνη, την ουροκινάση και από τον παράγοντα XIIa. Αυτό σημαίνει ότι διεγέρτες που ενεργοποιούν την πήξη, την ινωδόλυση, ή το σσυτημα κινινών μπορούν να αποτελέσουν και τον πυροδότη της εμφάνισης του οιδήματος.

 Μεσολαβητές των κυτταρικών λειτουργιών

    [κυττοκίνες (ΙL-1, TNF, TGFβ), PAF και σελεκτίνες]

1-κυττοκίνες

Όπως τονίστηκε  το ενδοθήλιο έχει την ικανότητα να αντιδρά με δυαλυτές και μη ουσίες του πλάσματος, με άλλα κυτταρικά στοιχεία και να ελέγχει τη πέρασμα των λευκοκυττάρων και του πλάσματος προς τους ιστούς. Η δρασστηριότητα αυτή αποδίδεται κυρίως στο ενδοθήλιο των μετατριχοειδικών φλεβιδίων και ελέγχεται μεσολαβητικά από τη δράση των διαφόρων κυττοκινών (IL-1, TNF και ιντερφερόνες, TGFβ), άλλους μεσολαβητές όπως ο PAF και οι σελεκτίνες (κυρίως η GMP-140).

Η IL-1 διεγείρει την αιμόσταση και στρέφει το ισοζύγιό της προς τη θρόμβωση με απελευθέρωση ΙΠ, αναστολή σύνδεσης Τm με τη θρομβίνη, (μη ενεργοποίηση του αντιπηκτικού συστήματος της πρωτεϊνης C) και με αύξηση της παραγωγής των ΡΑΙ-1. Στη φλεγμονή αυτή πριμοδοτεί τα ΕΚ να παράγουν διεγέρτες των λευκοκυττάρων (όπως PAF, IL-1) και εκκριτικές κυττοκίνες (πχ GM-CSF, IL-1, IL-6, IL-8). Τέλος διεγείρει τη σύνθεση του χημειοτακτικού παράγοντα των μονοκυττάρων MCP-1.

Ο TNF και η λεμφοτοξίνη δρούν ως πολλαπλοί μεσολαβητές της φλεγμονής. Στην αιμόσταση έχει ακριβώς την ίδια δράση με την IL-1, και σ' ότι αφορά στην επίδρασή του στη φλεγμονή εκτός ίσως από το ότι αυτός πριμοδοτεί τη φλεγμονή με ανοσοδιέγερση των λεμφοκυττάρων. Διεγείρει τη σύνθεση του PDGF στα ΕΚ και εισάγει επίσης τη σύνθεση του PAF.

Οι ιντερφερόνες, οι α και β αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των ΕΚ, η γ  αναστέλλει την παραγωγή PDGF και EGC, ενώ διεγείρει την ανοσοαπάντηση και την παραγωγή των παραγόντων της εναλλακτικής οδού ενεργοποίησης του  συμπληρώματος από τα ΕΚ.

2-PAF

Αυτό το φωσφολιπιδικό αιθερικό παράγωγο έχει πολύπλευρη και πολυεπίπεδη δραστηριότητα που αρχίζει με την έκκριση ισταμίνης και φθάνει στη συνεργική δράση του με τις κυττοκίνες TNF, IL-1, GM-CSF. Υπάρχει και δρά σε όλα τα έμμορφα κυτταρικά στοιχεία του αίματος και συμμετέχει στη λειτουργία τους με άλλο άλλοτε ρόλο. Ανευρίσκεται στα ΕΚ, στα αιμοπετάλια (από τη δράση του σ' αυτά πήρε και το όνομά του), στα μονοκύτταρα (MN) με πολύ σημαντική συμμετοχή στην σύνθεση και έκκριση του ιστικού παράγοντα (ΙΠ), στα εωσινόφιλα πολυμορφοπύρηνα (ΕΠ) αλλά και στα ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα (ΟΥΠ). Ενα μικρό ποσοστό <10% κυκλοφορεί ως αδρανές παράγωγό του στο πλάσμα ή βρίσκεται στην "περιρρέουσα πλασματική ατμόσφαιρα" των κυτταρικών μεμβρανών ύστερα από διέγερση των αντίστοιχων κυττάρων.

Λειτουργική συμπεριφορά του PAF στα κύτταρα-στόχους:

1-Στα αιμοπετάλια (όπου έχει μελετηθεί ιδιαίτερα).

*Διεγείρει κυτταρικές λειτουργίες

    (προσκόλληση, μεταβολή σχήματος, απόκαλυψη υποδοχέων, συσσώρευση,

    (αποκοκκίωση των δ-, α- και λ- ενδοαιμοπεταλιακών σωματιδίων,

    (και έκκριση του περιεχομένου τους στο σημείο διέγερσης)

*Εισάγει μεταβολικές διεργασίες

    (φωσφορυλίωση πρωτεϊνών, μεταβολισμό αραχιδονικού οξέος

     (με την κυκλοοξυγενάση και με τη λιποξυγενάση)

     (παράγοντας θρομβοξάνη, ΤΧΑ2, και λευκοτριένια πχ 12-ΗΡΕΤΕ, LT)

*Συμμετέχει σε προφλεγμoνώδεις διεργασίες με την προσφορά, έμμεσα,

    (των ενδοαιμοπεταλιακών PDGF και PF4 στο σημείο βλάβης). 

2-Στα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα.

*Διεγείρει επίσης κυτταρικές λειτουργίες

    (προσκόλληση, συσσώρευση και αποκοκκίωση ενδοκυττάριων σωματιδίων), *Διεγείρει το χημειοτακτισμό και τη χημειοκίνηση,

    (κυρίως με την ενεργοποίηση του C5a του συμπληρώματος).

*Κινητοποιεί μεταβολικές διεργασίες

    (αύξηση οξειδοαναγωγικών αντιδράσεων,

    (αυξημένη παραγωγή Η2Ο2 δηλαδή ελεύθερων όξινων ριζών)

*Πριμοδοτείται η παραγωγή ελεύθερων όξινων ριζών

    (με συνεργική δράση PAF, LPS και κυτοκινών TNF, GM-CSF

    (αναστέλλεται όμως με ειδικούς ανασταλτές του PAF).

*Ενεργοποιεί το μεταβολισμό του ΑΑ παράγοντας LT.

3-Στα ενδοθηλιακά κύτταρα (ΕΚ).

*Εισάγει την άμεση αυτοαναπαραγωγή και απελευθέρωσή του ενώ

    (σε συνεργική δράση με τον TNF ή και την IL-1 τη μεγιστοποιεί)

*Συνδέονται απευθείας με τον PAF και με PAF-συνδεμένα άλλα κύτταρα

    (διαθέτοντας υποδοχείς υψηλής χημικής συγγένειας μαζί του)

    (πυροδοτώντας έτσι την προσκόλληση τους στο ενδοθήλιο).

Τα ΕΚ με διεγέρτες όπως η θρομβίνη, η ισταμίνη ή οι εστέρες του phorbol ,

*απαντούν με πολλές ίσως παράλληλες αντιδράσεις, όπως:

    *σύνδεση PAF, *έκκριση προστακυκλίνης, *σύνδεση και έκκριση vWF.

*εκφράζουν στην επιφάνειά τους τη σελεκτίνη GMΡ-140 ή PΑGDEM,

(μεσολαβητής προσκόλλησης των αιμοπεταλίων στο ενεργοποιημένο ενδοθήλιο).

*PAF και GMP-140 δρούν συνεργικά.

4-Στα εωσινόφιλα πολυμορφοπύρηνα κύτταρα (EΠ).

*Κινητοποιεί κυρίως το χημειοτακτισμό πολύ πιο ισχυρά από ότι με τα LT.

*Δρα συνεργικά με τον TNF και έτσι (με μικρές συγκεντρώσεις του)

    αυξάνει δραματικά την παραγωγή ελεύθερων ριζών από τα ΕΠ,

*πριμοδοτεί την παραγωγή LT που εισάγει ο Α23187 ή και μόνος.

5-Στα μονοκύτταρα (MN).

*Μεγιστοποιεί την απελευθέρωση IL-1 & TNF από διεγερμένα MN με LΡS ή TNF (με πολύ μικρές συγκεντρώσεις του).

*Μεγιστοποιεί τη σύνθεση ΙΠ από ενεργοποιημένα με LΡS

    (μόνο LPS ή TNF συνθέτουν μικρές ποσότητες ΙΠ, συνδυασμός MN με ΟΥΠ (την αύξησε κατά ΙΠ 2-3χ, και προσθήκη PAF κατα 20χ).

Ενώ αντίθετα προσθήκη ασπιρίνης ελαττώνει την παραγωγή στο 50%.

επίδραση του PAF στο φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον

Ο PAF είναι από τους κύριους μεσολαβητές των φλεγμονωδών αντιδράσεων, ενεργοποιεί και την προφλεγμονώδη δράση των αιμοπεταλίων εκκρίνοντας PDGF (κύριο ρυθμιστή της κυτταρικής διήθησης και διεγέρτη των μεταβολών σε επίπεδο λείων μυϊκών ινών των αγγείων). Ακόμη ο PAF με την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και των λευκοκύτταρων παίζει σημαντικό ρόλο στη θρομβογένεση, που αναστέλλεται με τη χρησιμοποίηση ειδικών ανασταλτών του PAF. Δρώντας συνεργικά με διάφορες κυττοκίνες (TNF, GM-CSF) αποδεσμεύει ελεύθερες ρίζες, όπως και ο TNF, ενω ανασταλτές του PAF μειώνουν την αποδέσμευση αυτή. Οι ελεύθερες ρίζες είναι υπεύθυνες για τη βλάβη του ενδοθηλίου που μεγιστοποιείται με την παρουσία συμπληρώματος, σεροτονίνης, LTB4.

Η βλάβη αυτή επέρχεται είτε από άμεση επίδραση της ενδοτοξίνης, είτε από ενδιάμεσους μεσολαβητές των οποίων η ενεργοποίηση γίνεται πάλι από την ενδοτοξίνη. Ως ενδοτοξίνη από φυσική και χημικά άποψη έχει προσδιοριστεί μόριο λιποπολυσακχαριδών (LPS) με δραστικό άκρο του το υδρόφοβο Lipid-A. Αυτό ενεργοποιεί κύτταρα που συμμετέχουν στην αιμόσταση. Παράγεται από την  μεμβράνη των gram-αρνητικών βακτηριδίων με κυτταροτοξική, in vitro, δράση ανεξάρτητη από το συμπλήρωμα. Δράση που δεν εμποδίζεται με ανασταλτές της αιμόστασης ή των προσταγλανδινών.

Στη βλάβη του ενδοθηλίου από τις ενδοτοξίνες συμμετέχουν δυο κυττοκίνες, η ΙL-1 και ο TNF. Η IL-1 των MN εκκρίνεται μετά από αντιγονικό ερεθισμό τους, και εισάγει τη βλάβη διευκολύνοντας την προσκόλληση τους (ΛΚ & MN) στα ΕΚ, ενω δε διευκολύνει την προσκόλληση των αιμοπεταλίων και των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Ακόμη η IL-1 εισάγει de novo σύνθεση PGI2 και PAF στα ΕΚ τα οποία επίσης είναι ικανά και συνθέτουν και να εκκρίνουν IL-1 ύστερα από επώαση 1h με ενδοτοξίνη ή θρομβίνη. Σύνθεση με "στρατηγική" σημασία αφου δεν επηρρεάζεται από τη ροή του αίματος και εντοπίζεται μέσα στη βλάβη.

Ο TNF συνδέεται με τα ΟΥΠ και ΕΚ, είναι ισχυρός και με ταχεία δράση διεγέρτης της προσκόλλησης των ΟΥΠ στα ΕΚ και έχει συνεργική δράση με την IL-1. Η επίδρασή του μεγιστοποιείται μετά από 5 min επώαση και δεν απαιτεί de novo σύνθεση πρωτεϊνών.

Το συμπλήρωμα και μάλιστα το C5a κλάσμα του συμμετέχει αποφασιστικά στη βλάβη του ενδοθηλίου, αφού αυξάνει την παραγωγή ελεύθερων ριζών από το οξυγόνο των ενεργοποιημένων ΛΚ και αυξάνοντας την προσκόλληση των ΛΚ και των ΜΝ στα ΕΚ οδηγεί στη βλάβη του ενδοθηλίου. Ακόμη το συμπλήρωμα διεγείρει τα Mn να ελευθερώνουν IL-1, ενώ και ο TNF έχει συνεργική δράση με τον C3 παράγοντα του συμπληρώματος.

3-Σελεκτίνες

Η ομάδα προσκολλητικών μορίων περιλαμβάνει μέλη της υπεροικογένειας των ανοσοσφαιρινών (Ig), της οικογένειας των ιντεγκρινών και της οικογένειας των σελεκτικών. Τρείς σελεκτίνες έχουν ταυτοποιηθεί η LAM-1, η ΕLΑΜ-1 και η GMP-140. Αυτές μεσολαβούν στις αντιδράσεις των λευκών αιμοσφαιρίων με το τοίχωμα των αγγείων. Σειρά από βραχείες επαναλήψεις του μορίου τους (με 62 αμινοξέα) σχετίζεται με τις ρυθμιστικές πρωτεϊνες του συμπληρώματος, τη CRI και τη C4b. Τέτοιες επαναλήψεις βρίσκονται δύο στην LAM-1, 6 στην ΕLΑΜ-1 και 9 στην GMP-140. Τα ανθρώπινα γονίδια και για τις τρεις αυτές σελεκτίνες βρίσκονται σε μια περιοχή όχι μεγαλύτερη από 300 κιλοβάσεων και στις μπάντες q21-24 στο μακρό άκρο του χρωμοσώματος 1. Σημειώνεται ότι και τα γονίδια του ανθρώπου που κωδικοποιούν επαναλήψεις γι' αυτή την οικογένεια των ρυθμιστικών πρωτεϊνών του συμπληρώματος, βρίσκονται στο μακρό άκρο του χρωμοσώματος 1 και στη μπάντα q32.

Ιδιότητες των σελεκτινών

Οι 3 σελεκτίνες απαιτούν ιόντα Ca για να μεσολαβήσουν στις διακυτταρικές αντιδράσεις, ευθύνονται για την in vivo μετανάστευση των λευκών αιμοσφαιρίων στους φλεγμονώδεις ιστούς και για την προσκόλληση των ΟΥΠ σε καλιέργειες διεγερμένου με ΙL-1 ή TNF ΕΚ, και συνδέονται με δομές ολιγοσακχαριτών ποικίλης συγγένειας.

LAM-1, (Leycocyte Adhesion Molecule -1, LAM-1)

Η LAM-1 είναι υποδοχέας πρόσδεσης των λευκών αιμοσφαιρίων. Εκφράζεται κατα 70% στα κυκλοφορούντα ΛΜ, στα ΟΥΠ και στα ΜΝ. Μετά την έξοδό τους από την κυκλοφορία σε τοπικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις δεν επανακυκλοφορούν (ενώ τα ΛΜ που πηγαίνουν στους λεμφαδένες ξαναμπαίνουν στην κυκλοφορία). Η προσκολλητικότητα της LΑΜ-1 ρυθμίζεται εν μέρει με ειδικά σήματα ενεργοποίησης των ΛΜ ή των μυελοειδών κυττάρων. Η LΑΜ-1,  αποκόπτεται από τα ΛΜ ή ΟΥΠ με υδρόλυση και κυτταρική ενεργοποίηση. 

ΕLAΜ-1, (endothelial leukocyte adhesion molecule-1)

Η ΕLΑΜ-1 στη διάρκεια της φλεγμονής βρίσκεται στα μετατριχοειδικά φλεβίδια στις κύριες πλευρές εξαγγείωσης των λευκοκυττάρων. Είναι υποδοχέας για τα ΟΥΠ και τα ΜΝ όχι όμως και για τα ΛΜ. In vivo, η πρωτεΐνη αυτή δεν υπάρχει στο ενδοθήλιο των φυσιολογικών ιστών, ανιχνεύεται όμως με ανοσοκυτταρικές τεχνικές στο φλεγμονώδες ενδοθήλιο (στις πλευρές της φλεγμονής). Οι φλεγμονώδεις κυττοκίνες, όπως η IL-1 και ο TNF, διευκολύνουν παροδική προσκόλληση καλλιεργούμενων ΕΚ σε ΟΥΠ, που παρεμποδίζεται με ειδικά μονοκλωνικά αντισώματα κατά της ELAM-1. 

GMP-140, (granule membrane protein of 140 kda)

Είναι μία ακέραιη γλυκοπρωτεΐνη της μεμβράνης, εντοπίζεται στα α-σωμάτια των αιμοπεταλίων και στα Weibel-Palade σωμάτια των ΕΚ, καλείται και PADGEM πρωτεϊνη (platelet activation dependent granule-external membrane protein). Υπάρχει ιn vivo στα αιμοπετάλια, στα μεγακαρυοκύτταρα και στο ενδοθήλιο των μετατριχοειδών φλεβιδίων. Η GMP-140, σε αντίθεση με την ELAM-1, εκφράζεται σε φυσιολογικούς μη φλεγμονώδεις ιστούς και εμφανίζεται στην πλασματική πλευρά της μεμβράνης των κυττάρων οδηγώντας σε ταχεία  αναδιανομή της ύστερα από την επίδραση με διεγέρτες υποδοχέων, όπως η θρομβίνη ή η ισταμίνη,  οι οποίοι επιφέρουν ταχύτατη λύση των μεμβρανών των σωματιδίων (σε διάστημα δευτερολέπτων έως λεπτών). Η εμφάνισή της στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων διευκολύνει τη μετακίνηση και την προσκόλληση των ΟΥΠ και ΜΝ σε φλεγμονώδεις περιοχές με ή χωρίς αιμορραγίες και θρόμβωση. Όπως η ΕLΑΜ-1 έτσι και η GMP-140 είναι υποδοχέας για τα ΟΥΠ και τα ΜΝ όχι όμως και τα ΛΜ.

Ο ρόλος άλλων προσκολλητικών μορίων των λευκοκυττάρων.

Οι σελεκτίνες διευκολύνουν τη μετανάστευση των λευκών αιμοσφαιρίων στους φλεγμονώδεις ιστούς συνδέοντάς τα με προσκολλητικά μόρια, όπως η Ig και η οικογέννεια των ιντεγκρινών. Η β2-ιντεγκρίνη των λευκοκυττάρων ή το μόριο CD11/CD18, όπως και ιντεγκρίνη GpIIb-IIIa των αιμοπεταλίων, απαιτεί κυτταρική ενεργοποίηση για την λειτουργία της. Οι β2-ιντεγκρίνες  εκφράζονται λειτουργικά μόνο σε διεγερμένα ΟΥΠ και ΜΝ, μεγιστοποιούν την προσκόλληση και διευκολύνουν κατ' ακολουθία τη μετανάστευση τους διαμέσου του ενδοθηλίου. Αυτά τα μόρια είναι αποφασιστικής σημασίας για τη μετανάστευση των ΟΥΠ στους ιστούς, αφού σε ασθενή με ανεπάρκεια της προσκόλλησης των λευκοκυττάρων (από την έλλειψη της β2-ιντεγκρίνης) διαπιστώθηκε έλλειψη φαγοκυττάρων στους φλεγμονώδεις ιστούς. Έλλειψη που δεν επιρρεάζει τη μετακίνηση των ΛΜ στους χρόνιους φλεγμονώδεις ιστούς των ασθενών αυτών, ενώ η μετανάστευση των ΛΜ διευκολύνεται από τη δέσμευση στην β1-ιντεγκρίνη του μορίου INCAM-110 ή το VCAM-1, το οποίο είναι υποδοχέας τύπου Ig, της επιφάνειας των ΕΚ και αποκαλύπτεται 6-12h ύστερα από τη διέγερσή τους με κυτοκίνες.

Η μετανάστευση των ΟΥΠ και ΜΝ πραγματοποιείται ύστερα από διέγερσή τους με κυτταρικούς μεσολαβητές (πχ θρομβίνη ή κυττοκίνες) οι οποίοι αποκαλύπτουν προφλεγμονώδη επιφάνεια στο ενδοθήλιο ιστών και εξαρτάται αρχικά από την προσκόλληση των διεγερμένων αυτών λευκοκυττάρων στα ΕΚ με βοήθεια της GMP-140 ή της ELAM-1. Στη συνέχεια τα προσκολλημένα λευκοκύτταρα είναι σε θέση να ενεργοποιηθούν και από άλλους μεσολαβητές. Ακόμη η επίδραση θρομβίνης ή ισταμίνης οδηγεί τα ΕΚ σε σύνθεση νέου λιπιδικού μεσολαβητή, του PAF, που ταχύτατα εμφανίζεται στην ενεργοποιημένη ενδοθηλιακή επιφάνεια όπου διεγείρει δεσμούς ουδετεροφίλων προς τη GMP-140. 

Ο ρόλος των σελεκτινών στις ασθένειες

Ο ρόλος τους στις παθολογικές καταστάσεις είναι δυναμικός. Υπάρχει μάλιστα ένας αριθμός ασθενειών στις οποίες συμμετέχουν οι σελεκτίνες. Ανώμαλη, παθολογική συσσώρευση ουδετεροφίλων ενοχοποιείται σε διάφορες φλεγμονώδεις καταστάσεις περιλαμβάνοντας τη βλάβη της επανασηραγγοποίησης του εμφράγματος του μυοκαρδίου, τις αυτοάνοσες ασθένειες, όπως πχ η ρευματοειδής αρθρίτιδα και την οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια. Η επιμένουσα συσσώρευση των ουδετεροφίλων απελευθερώνει τοξικές ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και ενζύμων που επιφέρουν βλάβη των ιστών. Ενεργοποίηση του συμπληρώματος οδηγεί σε εναπόθεση των τελικών παραγώγων του (C5b-9) στα αιμοπετάλια και στα ΕΚ με επακόλουθη κυτταρική ενεργοποίηση και έκφραση της GMΡ-140.

Οι σελεκτίνες επίσης συμμετέχουν σε θρομβωτικές ασθένειες. Οι κυτοκίνες, εκτός από το να διευκολύνουν τη σύνθεση της ELAM-1, ελαττώνουν την αντιπηκτική  δράση της θρομβομοντουλίνης και προάγουν την επιφανειακή έκφραση του ιστικού παράγοντα. Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια συσσωρεύονται στους θρόμβους (αθηροσκληρωτικών πλακών) αποκαλύπτουν επιφανειοποιόντας τη GMΡ-140, επιπροσθέτοντάς την σε καταστάσεις όπου η διατμητική δύναμη και η προσκόλληση των ουδετεροφίλων και μονοκυττάρων διευκολύνουν την αύξυση του θρόμβου. Οι αντιδράσεις αιμοπεταλίων και ουδετεροφίλων διευκολύνουν με το διακυτταρικό μεταβολισμό τη σύνθεση νέων λευκοτριενίων και άλλων λιπιδικών παραγώγων αρκετά από τα οποία είναι αγγειοσυσπαστικές αμίνες και μεγιστοποιούν την αγγειακή απόφραξη. Ακόμη, αντιδράσεις των αιμοπεταλίων με μονοκύτταρα επιταχύνουν την αναγέννηση του ιστικού παράγοντα από ενεργοποιημένα μονοκύτταρα.

.

διαταραχές της αιμόστασης

αιμορραγικές κληρονομικές και επίκτητες (και ιατρογενείς)

θρομβωτικές.

Η διαταραχή στη σύνθεση του συνδετικού ιστού μπορεί να είναι γενετικά ή μη καθορισμένη και ανάλογα απαντάται σε κληρονομικές ή επίκτητες ασθένειες του συνδετικού ιστού.

Από τις κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού αναφέρονται!

Το σύνδρομο Ehlers-Danlos: (με ευθραυστότητα του τοιχώματος των αγγείων, και αιμορραγική διάθεση, εκχυμώσεις και αιματώματα, αιμοπτύσεις, αιμορραγία από τις εξαγωγές δοντιών, γαστρορραγία, και πορφύρα). Κύρια διαταραχή στη σύνθεση του κολλαγόνου (ποιοτική και ποσοτική). Λειτουργικές διαταραχές των αιμοπεταλίων με παράταση του χρόνου ροής, και ανώμαλη προσκόλληση/ συσσώρευση. Ακόμη έχουν αναφερθεί ελλείψεις των παραγόντων ΧΙΙ και ΙΧ. (πολλαπλή αιμορραγική διαταραχή, ευθραυστότητα των ιστών και καθυστέρηση στην επούλωση των τραυμάτων).

Ελαστικό ψευδοξάνθωμα: αυτόματες αιμορραγίες από το δέρμα, τα μάτια, τα νεφρά, τις αρθρώσεις, τη μήτρα και το γαστρεντερικό σύστημα.. Ταυτόχρονα θρομβοφιλική διάθεση με θρομβώσεις στις μεγάλες αρτηρίες. Κύρια βλάβη  στις ελαστικές ίνες της υποβλενογόνιας στιβάδας.

Σύνδρομο Marfan : Με διαταραχή στις συνδέσεις ενός ευδυάλυτου κολλαγόνου και ίσως ανώμαλη σύνθεση των ελαστικών ινών.. Χωρίς τυπικές εκδηλώσεις αιμορραγικής ή θρομβοφιλικής διάθεσης.

Οστεοψαθύρωση.: βασική διαταραχή στη αλυσίδα των αμινοξέων του κολλαγόνου

επιστάξεις , ουλορραγίες, αιμοπτύσεις παρατηρούνται σε λίγους ασθενείς.    

από τις επίκτητες γίνεται αναφορά στα νοσήματα του κολλαγόνου

στη ρευματοειδή αρθρίτιδα ευθραυστότητα των αγγείων

                       εκχυμώσεις

(Felty (σπληνομεγαλία))     θρομβοπενία

σπονδυλαρθροπάθεια      ---

ΣΕΛ                        θρομβοπενία- πορφύρα

"                      Lupus A και ειδικοί

                       ανασταλτές κατά του VIII,IX, XII

                       με αιμορραγίες

Behcet                  επιπολής θρομβοφλεβίτιδες

Wegener                αιμόπτυση

Ενώ σημαντικός αριθμός ασθενών με νοσήματα του κολλαγόνου παρουσιάζουν ιατρογενείς αιμορραγικές εκδηλώσεις είτε από την κορτιζόνη, είτε από τα ανοσοκατασταλτικά που ελαττώνουν τα αιμοπετάλια, ή τέλος από τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, εξαιτίας του παροδικού aspirin like σύνδρομο.

Θρομβωτικές εκδηλώσεις

1-κύριος εκρόσωπος η υποτροπιάζουσα θρομβοφλεβίτιδα που εμφανίζεται στη διαδρομή νοσημάτων κολλαγόνου από την ανάπτυξη ανασταλτή του λύκου. Παραγωγή δηλαδή ενός αντισώματος στα πλαίσια της συστηματικής διαταραχής του ανοσολογικού μηχανισμού, το οποίο συνδέεται με τη θρομβομοντουλίνη εμποδίζοντάς την να ενεργοποιήσει το σύστημα της πρωτεϊνης C, ή ακόμη ότι το αντίσωμα αυτό διεγείρει την παραγωγή PAF από τα ΕΚ, ή ακόμη η αναστολή της ινωδόλυσης σε επίπεδο ΕΚ.

2-δερματική νεκρωτική αγγεϊτιδα. Ως εκδήλωση πολλών νοσημάτων του κολλαγόνου, χαρακτηρίζεται από ένα αγγειοκεντρικό τμήμα φλεγμονής, που συνοδεύεται από ινώδη νέκρωση των αγγείων του αίματος, και κυτταρική διήθηση από ΟΥΠ, ΜΝ και ερυθροκύτταρα. Η ΔΝΑ προσβάλλει κυρίως μετατριχοειδικά φλεβίδια και κλινικά ορίζεται ως "ψηλαφητή πορφύρα". Χαρακτηρίζεται ακόμη από δυο μορφές, κυρίως ιστοπαθολογικές : την λευκοκυτταροκλαστική με παθογένεση που σχετίζεται με την κυκλοφορία και εναπόθεση στο τοίχωμα των μικρών αγγείων ανοσοσυμπλεγμάτων και τη λεμφοκυτταρική μορφή με κατεξοχή ανοσολογική παθογένεια. Κύριο χαρακτηριστικό εύρημα της νόσου η ελαττωμένη ινωδολυτική δραστηριότητα. Η πρόσδεση των αντιγόνων στα ΕΚ οδηγεί στην πρόσδεση των Τ-λεμφοκυττάρων και στη συνέχεια στη διέγερση τους να παράγουν κυττοκίνες, που με τη σειρά τους προσελκύουν και άλλα κύτταρα αλλά και μεταβάλλουν τοπικά τα ισοζύγια της πήξης. Στην περίπτωση του λευκοκυτταροκλαστικού τύπου η πρόσδεση των ανοσοσυμπλεγμάτων στα ΕΚ διεγείρει την παρασγωγή κυττοκινών, από τα ΜΝ που με τη σειρά τους ενεργοποιούν τα ΕΚ, ή με μηχανισμό άμεσα σχετιζόμενο με το Fc υποδοχέα ή με την έμμεση διέγερση του συμπληρώματος που παράγει δυαλυτούς και μη παράγοντές του , όπως οι C5a και C3a. Και στους δυο τύπους η ενεργοποίηση της πήξης και αύξηση της εισόδου φλεγμονωδών κυττάρων ακολουθείται από νέα ενεργοποίηση των ΕΚ  προς μια ταυτόχρονη διέγερση της πήξης και ελάττωση της δραστηριότητας της ινωδόλυσης καθώς επίσης και αύξησης της προ-φλεγμονώδους δράσης μεταξύ των λευκοκυττάρων και των ΕΚ. 

Βιβλιογραφία

McEverRP. Leukocyte interactions mediated dy selectins. Thromb Haemost 66, 80-87, 1991.

Lotti T, Campanile G,Ghersetich I, Romagnoli P. Endothelium-blood cells interactions in thrombosis. In "Thrombosis an update" ed Neri Serneri GG, Gensini GF, Abbate R, Prisco D. Snintific Press-Florence, 1992, p 669-693.

1.Sixma J: Platelet adhesion in  health and disease. In: Verstraete M, Vermylen J, Lijnen R, Arnout J (eds): Thrombosis and Haemostasis 1987. ISTH, Leuven Univ. Pres, pp 127-146.

2.Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA: Prostacyclin and endothelium- derived relaxing factor: Biological interaction and significance. In: Verstraete M, Vermylen J, Lijnen R, Arnout J (eds): Thrombosis and Haemostasis 1987. ISTH, Leuven Univ. Pres, pp597-618.

3.Nachman RL, Silverstein RL, Asch AS: Thrombospondin: Cell biology of an adhesive glycoprotein. In: Verstraete M, Vermylen J, Lijnen R, Arnout J (eds): Thrmbosis and Haemostasis 1987. ISTH, Leuven Univ Pres. pp 81-91.

4.Wasteson A, Douglas G, Ljungquist P: Vascular growth factors. In: Verstraete M, Vermylen J, Lijnen R, Arnout J (eds): Thrombosis and Haemostasis 1987. ISTH, Leuven Univ. Pres, pp 281-300.

5.Botting R, Vane JB: Chemical mediators and the antithrombotic properties of endothelia cells. In:Book of plenary lectures of XXII Congr of ISH, Milan 1988 pp 39-48.

6.Muller-Berghaus G: Septisemia and the vessel wall. In: Verstraete M, Vermylen J, Lijnen R, Arnout J (eds): Thrmbosis and Haemostasis 1987. ISTH, Leuven Univ.Pres. pp 619-671

7.Haslam RJ: Signal transduction in platelet activation. In: Verstraete M, Vermylen J, Lijnen R, Arnuot J (eds): Thrombosis and Haemostasis 1987, ISTH, Leuven Univ. Pres. pp 147-174.

8.Lapetina EG, Watson SP: Relative importance of diacylglycerol, phosphatidate, lysophosphatidate, inositol triphosphate and arachidonate metabolism in platelet receptor signalling. N R F Haem 27: 235-238, 1985.

9.Levy-Toledano S, Maclouf J, Caen JP: Biochemical messengers of platelet activation. N R F Haem 27, 203-204, 1985

10.Mann Κ, Tracy PB, Krishnaswamy S, Jenny RJ, Odegaard BH, Nesheim ME: Platelets and coagulation.In In:Verstraete M, Vermylen J, Lijnen R, Arnout J (eds): Thrombosis and Haemostasis 1987, ISHT, Leuven Univ. Pres pp 505-523

11.Bachmann F : Fibrinolysis. In: Verstraete M, Vermylen J, Lijnen R, Arnout J (eds): Thrombosis and Haemostasis 1987, ISHT, Leuven Univ. Pres pp 227-265.

12.Gerard JM, Israels SJ and Friesen LL: Protein phosphorylation and platelet secretion. N R F Haem 27: 267-273, 1985

13.Nurden AT : Platelet membrane glycoproteins and their clinical aspects. In: Verstraete M, Vermylen J, Lijnen R, Arnout J(eds) Thrombosis and Haemostasis 1987. ISTH, Leuven Univ. Pres. pp 93- 125.

14.Marguerie G: Platelet adhesive reactions in haemostasis. In: Platelet aggregation: Mechanism, Pathology and Pharmacology, session of Eurepean school of Haematology Paris 5-10/10/1986, p 1-6.

15.Holmsen H: Platelet function. Semin in Haemat. 22:3, pp 165-177, 1985.

16.Jamieson GA, Tandon NN: The role of membrane fluidity in platelet activation in normal and pathologic situations. In: Book of plenary lectures of XXII Congr of ISH, Milan 1988 pp 233-234

17.McIntyre DE, Hopple SL, Moffat KJ, Meurer R: Phosphoinositide metabolism and Ca++ flux in platelets. In: Book of plenary lectures of XXII Congr of ISH, Milan 1988 pp 235-236.

18.Josso F, Prou Wartelle O: Interaction of tissue factor and factor VII at the earliest phase of coagulation. Thromb Diath Haem 17, 35, 1965.

19.Hemcker CH.: Francois Josso. Nouv Rev Franc D' Hemat 103-104, 1982.

20.Hemcker CH: A clotting scheme for 1984. Nouv Rev Franc D' Hem 227- 231, 1984

21.Hemker CH :The mode of action of heparin in plasma. In: Verstraete M, Vermylen J, Lijnen R, Arnout J (eds): Thrombosis and Haemostasis 1987, ISHT, Leuven Univ. Pres pp 17-36

22.Verstraete M, Dejana E, Fuster V, Lapetina E, Moncada S, Mustard JF, Tans G, Vargafting BB: An overviewof antiplatelet and antithrombotic drugs. Haemostasis 15, 89-99, 1985.

23.Henson PM: Release of vasoactive amines from rabbit platelets induced by sensitized leukocytes and antigens. J Exp Med 131: 287- 304,1970.

24.Benveniste J, Henson PM, Cocran CG: Leukocytes-dependent histamine release from rabbit platelets. The role og IgE, basophils and platelet activating factor. J Exp Med 136: 1356-77, 1972.

25.Deuel TF, Senior RM, San Huang J, Griffin GL: Chemotaxis of monocytes and neutrophils to platelet-derived growth factor. J Clin Invest, 69, 1046-1049, 1982.

26.Henson P. Neutrophils, PAF and inflamation. In : Abstracts Book of 3o Intr Conf on PAF and structurally related alkyl ether lipids.pp L2.

27.O'Flaherty JT, Rossel AG. PAF and protein Kinase C interaction in human neutrophils. In : Abstracts Book of 3o Intr Conf on PAF and structurally related alkyl ether lipids. pp L32.

28.Nakashima S, Suganuma A, Tohmatsu T, Sato M, Nozawa Y: Possible involvement of GTP-binding protein in arachidonic acid release by phospholipase A2 in PAF-stimulated human neutrophils. In: Abstracts Book of 3o Intr Conf on PAF and structurally related alkyl ether lipids. pp L34.

29.Paubert-Braquet M, Guilbaud J, Hosford D, Braquet P: GM-CSF and TNF prime PAF-induced superoxide production in human neutrophils. In: Abstracts Book of 3o Intr Conf on PAF and structurally related alkyl ether lipids.pp 178.

30.Braquet P, Paubert-Braquet M, Bourgain R, Hosford D: Application of the catastrophe and PAF/Cytokine feed back hypothesis to the control,and dysfunction of the microvascular defence system(MDS). In: Abstracts Book of 3o Intr Conf on PAF and structurally related alkyl ether lipids. pp L66.

31.Korth R, Hirafuji M, Benveniste J: Binding of PAF-Acether to human  cultured venus endothelial cells, platelets, neutro-phils and eosinophils. In: Abstracts Book of 3o Intr Conf on PAF and structurally related alkyl ether lipids. pp 142.

32.Prescott SM, Zimmerman GA, McIntyre TM: Human endothelial cells in culture produce PAF when stimulated with thrombin. Proc Nat Acad Sci USA 81, 3534-3538, 1984.

33.Wardlaw AJ, Mogbel R, Cromwell, Kay AB: Platelet activating factor. A potent chemotactic and chemokinetic factor for human eosinophils. J Clin Invest 78, 1701-1706, 1986.

34.Braquet P, Paubert-Braquet M, Bourgain RH: Immune response and vascular injury: Platelet-Activated Factor primes blood cell/interactions. In: Book of plenary lectures of XXII Congr of ISH, Milan 1988 pp 123-124

35.Osterud B, Hensen JB, Olsen JO, Wilsgard L. Thromboplastin induced synthesis in monocytes in blood :Effect of granulocytes and platelets. In: Abstracts Book of XIIth Congr of ISHT, Tokyo 19-25 /08/ 1989, pp 348.

36.Fox JEB:The platelet cytoskeleton. In:Verstraete M, Vermylen J, Lijnen R, Arnout J (eds): Thrombosis and Haemostasis 1987,ISHT, Leuven Univ. Pres pp 175-225

37.Kratzer MAA, Born GVR: Simulation of primary haemostasis in vitro Haemostasis 15: 357-362, 1985.

38.Vargafting BB, Fouque F, Benveniste J, Odiot J: Adrenaline and PAF -Acether synergize to trigger cyclooxygenase-independent activation of plasma-free human platelets. Thromb Res 28, 557-573, 1982.

39.Zwaal RFA, Comfurius P, Van Deenen LLM: Membrane asymetry and blood coagulation. Nature, Lond. 208, 360-362, 1979.

40.Verstraete M, Vermylen J. Platelets in the pathogenesis and clinical manifestations of atherosclerotic obstruction. In : Verstraete M, Vermylen J (eds). Thrombosis, Pergamon Press.  p134 -141, 1984.

41.Uchiyama S, Tsutsumi Y, Sato R, Nagayama T, Kobayashi I, Maruyama S: Role of PAF on aggregation of platelets and leukocytes in cerebral ischemia. In: Abstracts Book of 3o Int Conf on PAF and structurally related alkyl ether lipids. pp L48.

42.Harlan JM, Harker LA, Reidy MA, Galdusek GM, Schwartz SM, Striker JB: Lipopolysaccharide-mediated bovine endothelial cell injury in vitro. Lab Invest 48, 269-274, 1983.

43. Mc Key DG, Margareten W, Csavossy I: An electron microscopyy study of the effects of bacterial endotoxin on the blood vascular system. Lab Invest 15, 1815-1829, 1966.

Διαταραχές

της αιμόστασης στην κύηση

Παντελής ΕΜακρής

εισαγωγή

Η πρόοδος στη αντιμετώπιση των προβλημάτων της κύησης στο τέλος του 20 αιώνα είναι αναμφισβήτητα σημαντική. Παρόλα αυτά η θνησιμότητα της κυοφορούσας γυναίκας από αιμορραγία ή θρόμβωση κατά την εγκυμοσύνη ή και αμέσως μετά τον τοκετό δεν έχει μειωθεί σημαντικά. Δείγμα γραφής αποτελούν οι 775 θάνατοι γυναικών στη Βρετανία από αιμορραγία στα τελευυταία 30 χρόνια και 938 γυναίκες αντίστοιχα από πνευμονική εμβολή. Είναι σημαντικό μάλιστα ότι το 50% των αιμορραγικών θανάτων οφειλόταν σε διαταρραχές της αιμόστασης.

Στη διάρκεια της κύησης πραγματοποιούνται μείζονες μεταβολές στο λειτουργικό αιμοστατικό σύστημα. Μεταβολές προσαρμογής μοναδικές στην ανθρώπινη κύηση. Έτσι στη φυσιολογική κύηση ο ενδο και εξωαγγειακός σχηματισμός ινικής και η εναπόθεση της στην περιοχή του αγγειακού πρέμνου μήτρας-πλακούντα είναι ένας διαρκής μηχανισμός "ανοικτής γραμμής", ο οποίος εξηγεί αρκετές από τις σύνθετες μεταβολές που παρατηρούνται στην αιμόσταση. Αντανακλά την εικόνα της φυσιολογικής και ομαλά εξελισσόμενης κύησης και σχετίζεται με το αιμοχοριακό σύστημα του ανθρώπινου πλακούντα. Ένα σύστημα που εμπεριέχει τον κίνδυνο της αιμορραγίας κατά τον τοκετό, παρά την πρόοδο της αντιμετώπισης των επίτοκων αλλά και την πρόοδο των υπηρεσιών που παρέχουν τα κέντρα αιμοδοσίας. Αιμορραγία που αποτελεί μείζονα παράγοντα κινδύνου της μητρικής θνητότητας και θνησιμότητας. Ο σημαντικός αυτός ρόλος της αιμορραγίας καταφαίνεται από την τεράστια ποσότητα αίματος που διακινείται στην εμβρυοπλακουντική περιοχή. Αρχίζει από 50ml/min  στα αρχικά στάδια της κύησης και φθάνει τα 800ml/min στο τέλος. Αυτή μάλιστα η ποσότητα και η ενδαγγειακή ροή σταματά μέσα σε δευτερόλεπτα από τη στιγμή που θα αποκολληθεί ο πλακούντας από τη μήτρα.

Ευτυχώς οι σοβαρές κληρονομικές διαταραχές της αιμόστασης είναι σπάνιες στις γυναίκες, γιατί τέτοιες συνθήκες, όπως γίνεται αντιληπτό, είναι σχεδόν ασύμβατες με τις αιμοστατικές απαιτήσεις της φυσιολογικής  γέννας. Βεβαίως δε πρέπει να ξεχνιώνται οι κληρονομικές εκείνες καταστάσεις με τις ήπιες αιμορραγικές εκδηλώσεις γιατί αυτές μπορεί να αποτελέσουν την άκανθα για μια  μη ελεγχόμενη στην πορεία βαρύτερη επιπλοκή.  Εκτός όμως από αυτές τις κληρονομικές αιτίες αιμορραγίας στην κύηση απαντούν σειρά από επίκτητες αιμορραγικές καταστάσεις (επιπλοκές), καθώς και αντίστοιχες θρομβοεμβολικές.

εξελισσόμενες φυσιολογικές μεταβολές του πλακούντα

Στη διάρκεια της φυσιολογικής κύησης το μητρικό αίμα προσφερόμενο στο έμβρυο σταματά στη συγκυτιώδη τροφοβλάστη (που περιβάλλει τις λάχνες της) του φθαρτού χιτώνα και ρέοντας μεταξύ των χοριονικών αυτών λαχνών δημιουργεί τον αιμόκολπο επιτρέποντας την ανταλλαγή θρεπτικών ουσιών και άλλων παραγώγων μεταξύ μητέρας και εμβρύου, ενώ ταυτόχρονα διασφαλίζεται η παρεμπόδιση της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και του σχηματισμού ινικής εντός του αιμοκόλπου. Έτσι  πραγματοποιούνται ποικίλες δομικές μεταβολές του οργανικού υποστρώματος αλλάζοντας συχνά τη συνολική εικόνα του πλακούντα και της μήτρας. Τέτοιες μεταβολές παρατηρούνται:

α) στις μητρικές ελικοειδείς αρτηρίες, οι οποίες συνδέονται με την ενδολάχνια περιοχή εισβάλλοντας εντός της με τους κυττοτροφοβλάστες. Η εισβολή αυτή γίνεται σε δυο βήματα. Στο πρώτο τρίμηνο εισβάλλει το φθαρτό τμήμα των ελικοειδών αρτηριών και στο δεύτερο τρίμηνο το αντίστοιχο του μυομητρίου. Το τοίχωμα των αρτηριών αυτών αντικαθίσταται από λεπτή σειρά με κύτταρα τροφοβλάστης. Από το σημείο αυτό και μετά οι ελικοειδείς αρτηρίες καλούνται μητροπλακούντιες οι οποίες πλέον υφίστανται εκτεταμένες μορφολογικές μεταβολές, όπως η απομάκρυνση του ελαστικού τοιχώματος και των λείων μυικών ινών του μεσαίου χιτώνα τους. Τα δομικά αυτά υλικά αντικαθίστανται από άμορφο υλικό που περιέχει ινική. Το σύνολο των μεταβολών αυτών επιτρέπει την εξάπλωση και διεύρυνση του αυλού των αρτηριών αυτών για να δεχτούν στη συνέχεια την προοδευτική αύξηση της ροής του αίματος με την πρόοδο της κύησης, ενώ ταυτόχρονα ελαττώνει την πίεση στην ενδολάχνια περιοχή του πλακούντα με την "αναγκαστική" αγγειοδιαστολή που επιφέρει. Η απουσία ανάπτυξης θρόμβου στο σημείο αυτό, παρά την εκτεταμένη αναδιοργάνωση, είναι ένα σημείο-πρόκληση για όλους τους ερευνητές της αιμόστασης αφού έγινε γνωστό ότι η παραμονή των λείων μυικών ινών του μέσου χιτώνα στα τμήματα αυτά των μυομητρικών ελικοειδών αρτηριών χαρακτηρίζει την τοξιναιμία της κύησης. Τα αγγεία αυτά (στην τοξιναιμία) με την επίδραση του stress της υψηλής διατμητικής δύναμης προκαλούν πολλαπλασιασμό των κυττάρων του εσωτερικού χιτώνα (intima) και συνάθριση λιπιδίων. Φαινόμενο γνωστό ως "οξεία αθέρωση" που δυνητικά οδηγεί σε ενδοαυλική θρόμβωση και ισχαιμία στον πλακούντα. Η απομάκρυνση τέλος της ελαστικής στιβάδας καθώς και των λείων μυϊκών ινών του μεσαίου τοιχώματος των ελικοειδών αρτηριών διευκολύνει την αποκοπή και ταυτόχρονα το κλείσιμο των μητροπλακούντιων (πλέον) αγγείων από το μυομήτριο στη διάρκεια του αποχωρισμού του πλακούντα (Vermylen and Pijnenborg 1989).

β) στη μητρο-πλακούντια περιοχή όπου στα τελευταία στάδια της κύησης κάνει την εμφάνισή του σημαντικός αριθμός τοιχωματικών θρόμβων (διαφόρου σταδίου οργάνωσης). Ο φθαρτός χιτώνας και ο πλακούντας είναι πλούσιοι σε θρομβοπλαστινικό υλικό, οπότε με την αποκόλληση του πλακούντα υπάρχει τοπική απελευθέρωση ιστικού παράγοντα ο οποίος και πυροδοτεί την ενεργοποίηση της πήξης. Εξάλλου η ροή του αίματος προς την πλευρά του πλακούντα που μόλις ξεκόλλησε,  ελέγχεται από τη συνδυασμένη δράση εξωαγγειακών πιέσεων του μυομητρίου και θρομβωτικών αποφράξεων των σχισμένων αγγείων. Αν κάποιος από αυτούς τους μηχανισμούς είναι ελαττωματικός τότε εμφανίζεται βαρειά αιμορραγία στη διάρκεια του τοκετού. Στην εικόνα από το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο ( ) εμφανίζεται η εναπόθεση της ινικής στην πλευρά του πλακούντα, η οποία αντιστοιχεί στο 5-10% του συνολικού ινωδογόνου της κυοφορούσας (Bonnar 1976, Stirling et al 1984, Ludwig 1971).

Τελικά ο πλακούντας χαρακτηρίζεται ως θρομβοφιλικό όργανο αφού είναι πλούσιος σε θρομβοπλαστινικό υλικό (ιστικό παράγοντα) και σε ανασταλτές των ιστικών ενεργοποιητών του πλασμινογόνου, κυρίως του ΡΑΙ-2. Εντούτοις η κυκλοφορία του αίματος στον πλακούντα επιτυγχάνει την ομαλή εξέλιξη του εμβρύου. Το αποτέλεσμα αυτό επιτυγχάνεται από στην παρουσία σημαντικού αριθμού αντιθρομβωτικών παραγόντων οι οποίοι σε επίπεδο αιμοπεταλίων είναι ουσίες όμοιες με την προστακυκλίνη (αναστέλλουν τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων), ή άλλες οι οποίοι αναστέλλουν τη συσσώρευση αναστέλλοντας πιθανώς την κυκλοοξυγενάση τους. Σε επίπεδο πήξης ο πλακούντας περιέχει αναστελτές της όπως η θρομβομοντουλίνη και οι calphabindins (CPB), οι οποίες είναι 5 στον αριθμό και χαρακτηρίζονται από το ότι είναι ικανές με  ασβεστιο-εξαρτημένο τρόπο να δεσμεύονται με τα φωσφολιπίδια. Είναι δομικά ανάλογα της πρωτεϊνικής οικογένειας της λιποκορτίνης και αναστέλλουντην πήξη στα σημεία που αυτή εξαρτάται από δεσμούς Ca⁺⁺ και φωσφολιπιδίων. Σε επίπεδο ινωδόλυσης απελευυθερώνονται ενεργοποιητές του πλασμινογόνου (Μaki 1989). 

αιμόσταση και φυσιολογική κύηση.

Η φυσιολογική κύηση, αναμφισβήτητα, αποτελεί τον καλύτερα μελετημένο τύπο κλινικής υπερπηκτικότητας, η οποία σχετίζεται με αυξημένη τάση για ανάπτυξη ήπιας μορφής διάχυτης ενδαγγειακής πήξης. Πολλοί υποστήριξαν ότι η φυσιολογική κύηση δεν είναι παρά μια ήπια, "low grade", "φυσιολογική"  διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, που παραμένει "εν ενεργεία" για βραχύ χρονικό διάστημα. Η επίδραση ασκείται στη συνολική αιμόσταση αλλά και σε ειδικούς παράγοντες της πήξης και της ινωδόλυσης. Αποδίδεται στις μεταβολές που επέρχονται από την επίδραση των οιστρογόνων σε πολλά επίπεδα της αιμόστασης όπως α) στην ημιδιάρκεια ζωής των αιμοπεταλίων και των παραγόντων της πήξης κυρίως όμως β) στο ισοζύγιο κατανάλωσης/σύνθεσης τους και οδηγούν τελικά στην εναπόθεση ινικής στο τοίχωμα των ελικοειδών τροφοφόρων αρτηριών του πλακούντα από τα αρχικά στάδια. 

1- στα αιμοπετάλια. Επανηλλημένες μελέτες του αριθμού, του χρόνου επιβίωσης και της λειτουργίας των αιμοπεταλίων απέδειξαν ότι σε συνθήκες φυσιολογικής  κύησης δεν παρατηρούνται μείωση του αριθμού, βράχυνση της ημιδιάρκειας ζωής ή της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων. Λίγες είναι οι αναφορές ότι στην προχωρημένη κύηση παρατηρείται ελάττωση του αριθμού των αιμοπεταλίων (Fenton et al 1977, Sejency et al 1975, O'Brien 1976).

2- στην πήξη. Από τα αρχικά στάδια της κύησης παρατηρούνται μεταβολές στην πήξη. Αυτές συνοψίζονται με ανάγλυφο τρόπο στους ακόλουθους Πίνακες. Στον πίνακα Ι καταγράφονται οι μεταβολές της αρτηριακής πίεσης και του σωματικού Βάρους σημαντικούυ αριθμού γυναικών στα διάφορα στάδια της κύησης. Έτσι πιστοποιείται πχ οτι πρόκειται πράγματι για φυσιολογικές κυήσεις χωρίς μεταβολές στην ΑΠ αλλά και στο σωματικό βάρος. οπως επίσης γίνεται φανερό και στον πίνακα ΙΙ δεν παρατηρούνται έκδηλες μεταβολές στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης των γυναικών αυτών. Όλα αυτά τα δεδομένα βεβαιώνουν ότι μελετήθηκαν πράγματι γυναίκες με φυσιολογικά εξελισσόμενη κύηση που περατώθηκε επίσης χωρίς πρόβλημα.

Μεταβολές της αιμόστασης σε διάφορα στάδια της κύησης (Ι)        

________________________________________________________

n                 41   48   47   66   62   48   61   61

εβδομάδες     11-15     16-20     21-25     26-30     31-35     36-40πιο αργά     τοκετός  

Kg           Χ    60   62   64   67   69   69   61   62

range 41-79     42-83     44-85     48-86     50-88     50-88     -    43-81

ΣΑΠ              Χ    118  120  122  121  122  119  -    113

range 98-138    98-142    99-144    103-138   100-144   97-141    -    93-133

ΔΑΠ              Χ    72   73   72   74   73   74   -    73

range 61-83     59-86     56-87     59-88     59-88     59-89     -    56-90

 (γενικά στοιχεία: όπως n=αριθμός, Σ και ΔΑΠ= αρτηρ. πίεση).                        

________________________________________________________

Επίσης στον πίνακα ΙΙ φαίνεται ότι δεν παρατηρείται μεταβολή του αριθμού των αιμοπεταλίων στη διάρκεια της φυσιολογικής κύησης. Όμως δεν παρατηρούνται τα ίδια ευρήματα και με τους παράγοντες της πήξης. Στη διάρκεια της φυσιολογικής κύησης φαίνεται, με στοιχεία πολύ ισχυρά, ότι επέρχεται έστω ήπια διαταραχή της πήξης αφου σημαντικοί παράγοντές της υφίστανται μεταβολές που μαρτυρούν την ενεργοποίησή της.

Μεταβολές της αιμόστασης -Hb και αριθμός αιμοπεταλίων. (ΙΙ)     

________________________________________________________

n                41   48   47   66   62   48   61   61

εβδομάδες   11-15     16-20     21-25     26-30     31-35     36-40     τοκετός   πιο αργά

Hb g/100ml  Χ    12.4 12.0 11.7 11.7 11.9 12.5 12.1 13.1

range 10.8-14    10.2-14    10-13.3    10-13.3    10.2-14    10.8-14    9.3-14.8   11.1-15

αριθμός  αιμοπεταλίων X    207  232  228  227  209  199  222  226

range 128-285   106-358   125-331   124-331   101-317   91-308    91-352    125-327

________________________________________________________

Όπως καταγράφεται στον πίνακα ΙΙΙ, το ινωδογόνο αυξάνει προοδευτικά από το δεύτερο σχεδόν μήνα της κύησης και φθάνει στα μέγιστα επίπεδά του τη στιγμή του τοκετού. Αυτά παραμένουν για μερικές μέρες ακόμη και επανέρχονται στα φυσιολογικά όρια την 5η μέρα μετά τον τοκετό. Οι μεταβολές αυτές είναι παράλληλες και συσχετίζονται με τις ανάλογες που παρατηρήθηκαν στο σχηματισμό της ινικής, η οποία αυξάνει 3 φορές και πλέον (σε σχέση με τα επίπεδα των μη- έγκυων γυναικών) από το 2 μήνα της κύησης φθάνοντας τις 5 φορές ή και περισσότερο κατά τον τοκετό ή και αμέσως μετά από αυτόν. Παράλληλα με την πρόοδο της κύησης παρατηρείται ελάττωση στη συγκέντρωση των επιπέδων του παράγοντα ΧΙΙΙ, ο οποίος μειώνεται μέχρι και στο 50% της αρχικής του τιμής (Stirling et al 1984, Fletcher et al 1979, Coopland et al 1969).

Μεταβολές της αιμόστασης -επίπεδα παραγόντων πήξης. (ΙΙΙ)        

________________________________________________________

n                 41   48   47   66   62   48   61   61

εβδομάδες    11-15     16-20     21-25     26-30     31-35     36-40     τοκετός   πιο αργά

παράγοντας        I       g/L    3.63 3.65 3.65 3.78 4.17 4.23 4.61 2.65

    "    II      (%)   125  128  125  124  115  115  112  106

    "    V      (%)     93    84    82    82    82    85    91    81

    "    VII   (%)   111  129  150  158  162  171  134    94

    "    VIII  (%)   122  150  141  188  185  212  206    95

    "    X      (%)   103  111  115  126  123  127  117    90

    "        vWF:ag  (%) 133  156  167  203  262  376  421    89

            "  vWF:ag/VIII       1.09 1.04 1.18 1.08 1.42 1.77 2.05. 0.95

________________________________________________________

Σε ότι αφορά τις μεταβολές των άλλων παραγόντων της πήξης ο ΧΙ παρουσιάζει προοδευτική μείωση των επιπέδων του φθάνοντας στο τέλος της κύησης το 60-70% των αρχικών επιπέδων του. Ο παράγοντας ΙΧ δεν παρουσιάζει αξιόλογες μεταβολές ενώ σημειώνεται μικρή μεταβολή στα επίπεδα της προθρομβίνης και του παράγοντα V. Οι μεταβολές αυτές και κυρίως της προθρομβίνης είναι ανάλογες με τις παλαιότερες που διαπίστωσε η ομάδα του Ratnoff. Ενώ για τον V παρατηρείται σχετική αύξηση στην αρχή της κύησης η οποία στη συνέχεια προοδευτικά μειώνεται. Αντίθετα οι μεταβολές των παραγόντων VII, X και ΧII αρχίζουν με αύξηση από τα αρχικά στάδια της κύησης και προοδευτικά αυξάνονται ακόμη πιο πολύ φθάνοντας στο μέγιστο επίπεδό τους  στο τέλος της. Η ιδιότητα του παράγοντα VII να ενεργοποιείται από το κρύο διαπιστώθηκε σε τρεις διαφορετικές συνθήκες: στο συντηρημένο αίμα των Κέντρων Αιμοδοσίας, σε γυναίκες που παίρνουν αντισυλληπτικά χάπια και σε αυτές που βρίσκονται σε κατάσταση κύησης. Έτσι ότι ο παράγοντας αυτός ενεργοποιούμενος από τις συγκεκριμένες συνθήκες αποτελεί και απόδειξη προθρομβωτικής κατάστασης (Nossel et al 1966, Phillips et al 1973, Nilsson & Kullander 1967, Keenan & Bell 1957, Billand & Duckert 1973, Gjionnaes 1973).

Όμως οι πιο χαρακτηριστικές μεταβολές παρατηρούνται στις συνιστώσες του παράγοντα VIII (VIII:C, vWF:ag). Αυτές αυξάνονται από τα αρχικά στάδια της κύησης και σε σημαντικό βαθμό, με κορύφωση της αύξησης στο τέλος της. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να υπογραμμιστεί η παρατηρούμενη μεταβολή στο λόγο  VIII:C/ vWF:ag κατά το τρίτο  τρίμηνο της κύησης. Η αύξηση αυτή του λόγου φανερώνει προοδευτική κατανάλωση του πηκτικού παράγοντα VIII:C και συνεπώς ενεργοποίηση της πήξης (Van Royen & Ten Gate 1973, Bonnar 1976, Stirling et al 1984).

Σε ότι αφορά τις μεταβολές των ανασταλτών της πήξης παρατηρείται διαφορετική συμπεριφορά στη διάρκεια της κύησης. Έτσι η αντιθρυψίνη αυξάνονται από τα αρχικά στάδια της κύησης, η αντιθρομβίνη, ο αντι Χa και η α2-μακροσφαιρίνη και η πρωτεϊνη C ή παραμένουν αμετάβλητοι ή παρουσιάζουν μικρή ελάττωση των επιπέδων τους με την πρόοδο της κύησης. Στο τέλος της κύησης διαπιστώθηκε επίσης μια αυξημένη ικανότητα του πλάσματος να εξουδετερώνει την ηπαρίνη, ικανότητα που εξαφανίζεται αμέσως μετά τον τοκετό. Αυτή η ιδιότητα αποδίδεται σε ενεργοποίηση της πήξης και σε αυξημένη απελευθέρωση PF4 (Bonnar 1976, Stirling et al 1984, Aznar et al 1986).

Μεταβολές της αιμόστασης -επίπεδα των ανασταλτών της. (ΙV)      

n                 41   48   47   66   62   48   61   61

εβδομάδες    11-15     16-20     21-25     26-30     31-35     36-40     τοκετός   πιο αργά

Αντιθρομβίνη- ΙΙΙ        (%)    85   90   87   94   87   86   87   92  

Αντιθρομβίνη- ΙΙΙ: ag  (%)   93   94   93   97   96   93   95   100

α1-αντιθρυψίνη           (%)   124  136  125  146  149  154  172  77

α2- μακροσφαιρίνη      (%)   176  178  170  160  157  153  146  142    

________________________________________________________

3- στην ινωδόλυση. Η δραστηριότητα αυτή του πλάσματος μεταβάλλεται στη διάρκεια της κύησης με αντίστροφη όμως σειρά. Έτσι ελαττώνεται προοδευτικά, παραμένει ελαττωμένη στη διάρκεια του τοκετού και επιστρέφει στα φυσιολογικά επίπεδα αμέσως μετά την απομάκρυνση του νεογνού. Ανάλογη είναι και η απάντηση στην περίδεση η οποία ελαττώνεται με την πρόδοδο της κύησης. Η συμπεριφορά αυτή αποδίδεται στους ανασταλτές της ινωδόλυσης (ΡΑΙ-1 και κυρίως ΡΑΙ-2) που περιέχει ο πλακούντας και οι οποίοι εξουδετερώνουν την ενεργοποίησή της πχ από την ουροκινάση. Σε γυναίκες με επιπλακείσα κύηση του τύπου της μύλης κύησης, η ινωδολυτική δραστηριότητα είναι σημαντικά μικρότερη από την αντίστοιχη των μη-έγκυων γυναικών φανερώνοντας ότι τμήματα της τροφοβλάστης συνδέονται με ανασταλμένη ινωδόλυση. Διαταραχή της ινωδόλυσης προκύπτει και από την προσρόφηση των ιστικών ενεργοποιητών του πλασμινογόνου στην ινική και την αντίστοιχη αύξηση των ανασταλτών τους. Έτσι διαδοχικές μελέτες σχετικές με τα προϊόντα αποδόμησης της ινικής αποκάλυψαν ελαφρά αύξηση τους στο δεύτερο μισό της κύησης, η αύξηση όμως αυτή ήταν εξατομικευμένα ανάλογη των συγκεκριμένων γυναικών και στην πληοψηφία δεν ξεπέρασε τα 2.5μg/ml. Αμέσως μετά τον τοκετό αυτά αυξάνουν παροδικά (Bonnar et al 1970, Astedt et al 1970, Uszynski & Abilgaard 1971,  Tsakok et al 1976, Fletcher et al 1079, Stirling et al 1984, Aznar et al 1986).

Τέλος, η πλέον πρόσφατη και συστηματική παρακολούθηση από την 5η έως και την 40 εβδομάδα 47 γυναικών με φυσιολογική  κυήση, έγινε με 4 νέους δείκτες διαταραχής της συνολικής αιμόστασης και αποκάλυψε μια προοδευτική αύξηση των επιπέδων των ΤΑΤ (thrombbin-antithrombin complex), των D-Dimers, του vWF και του F1+2 κλάσματος της προθρομβίνης. Αύξηση παράλληλη με την αύξηση της ηλικίας του εμβρύου. Επίσης η μελέτη αυτή αποκάλυψε ότι μεταξύ αυτών το ΤΑΤ έχει τη μεγαλύτερη ειδικότητα, ευαισθησία και προγνωστική αξία στην αποκάλυψη συνθηκών προεκλαμψίας (Pichon et al 1991).

Από τη συνολική αυτή παράθεση στοιχείων για την αιμόσταση κατά τη διάρκεια της κύησης ή και κατά τον τοκετό προέκυψε ότι πράγματι το συνολικό ισοζύγιό της διαταράσσεται σε επίπεδο πήξης (με τη μερική κατανάλωση του παράγοντα VIII). Αυτή όμως η διαταραχή δεν είναι ικανή να οδηγήσει σε συστηματική διαταραχή όπως φαίνεται από τη μη κατανάλωση των ανασταλτών της πήξης, παρά την ελάττωση των επιπέδων της πρωτεϊνης S (δραστικής ή αντιγονικής, ελεύθερης ή ολικής ή και των αιμοπεταλίων), και από την πολύ μικρή σχετικά (ποσοτικά) ενεργοποίηση της ινωδόλυσης, αντίθετα μάλιστα είναι σημαντικά μειωμένη η απάντηση στο stress (όπως είναι η φλεβική περίδεση) στα τελευταία στάδια της κύησης από μετρήσεις που έγιναν στα επίπεδα των ΤΡΑ, ενώ τα αντίστοιχα των uPA και των PAI-1 παρέμειναν αμετάβλητα, επιβεβαιώνοντας έτσι την άποψη της ήπιας διαχυτης ενδαγγειακής πήξης που περιορίζεται ειδικά στη μητροπλακούντια και νεφρική μικροκυκλοφορία (Ozawa et al 1991, Weilenmann & von Felten 1991, Koh et al 1991).  

Μεταβολές της αιμόστασης στην ινωδολυτική δραστηριότητα. (V)   

________________________________________________________

n                 41   48   47   66   62   48   61   61

εβδομάδες    11-15     16-20     21-25     26-30     31-35     36-40     τοκετός   πιο αργά

χρόνος Λύσης Ευσφαιρινών (ώρες)   7.6  7.4  7.3  5.5  4.5  5.6  14.8 17.4   

FDP (μg/ml)             1.07 1.06 1.09 1.13 1.28 1.32 1.66 1.04     

________________________________________________________

Προγνωστική αξία των ΤΑΤ, D-D, F1+2, vWF στην κύηση

             Se   Sp   PPV  NPV  

ΤΑΤ         71   96   91   86

D-D          14   96   75   68

vWF          14   96   75   68

F 1+2           7   92   33   64

αιμόσταση και παθολογική κύηση.

Αδυνατώντας προς το παρόν να αποδώσουμε σχέσεις αιτίου και αιτιατού ανάμεσα στην παθολογική κύηση και στην αιμόσταση που εξελίσσεται κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες σε παθολογική, καταγράφονται παράλληλες μεταβολές και στο βαθμό που η σχέση αιτίου μπορεί να θεμελιωθεί αυτή αποδίδεται άλλοτε στην κύηση και άλλοτε στην αιμόσταση. Έτσι οι διαταραχές της αιμόστασης σε συνθήκες παθολογικής κύησης διακρίνονται σε διαταραχές: α) των αρχικών σταδίων της κύησης, β) της ενδιάμεσης κύησης και γ) της τελοιόμηνης κύησης (συμπεριλαμβανομένου και του τοκετού).

α) στα αρχικά στάδια της κύησης. Τα πιο διαδεδομένα κλινικά σύνδρομα- επιπλοκές της κύησης είναι οι "καθέξιν" αποβολές και οι αιμορραγίες από τον πλακούντα που παρατηρούνται στα αρχικά στάδιά της. Αιτιακή σχέση από την πλευρά της αιμόστασης η ανινωδογοναιμία ή έλλειψη παράγοντα ΧΙΙΙ. Η διαταραχή αυτή ερμηνεύεται από την αδυναμία του αρχικού πλακούντα να προσκολληθεί στη μήτρα, με αποτέλεσμα αιμορραγία από τα πολύ αρχικά στάδια της κύησης και τελικά αποβολή του κυήματος. Ανάλογο είναι το φαινόμενο της καθυστέρησης της επούλωσης των τραυμάτων που χαρακτηρίζει και τις δυο αυτές οντότητες εκτός κύησης. Μ' αυτές τις συνθήκες τα άτομα αυτά δεν θα καταφέρουν να αποκτήσουν παιδιά. Με κατάλληλη όμως θεραπεία έγινε εφικτή η απόκτηση παιδιών από τέτοιας διαταραχής μητέρες. Αποδεικνύοντας μ' αυτό τον τρόπο την άμεση εξάρτηση της προσκόλλησης του πλακούντα από την παρουσία αυτών των παραγόντων της πήξης. Με την ίδια λογική η επιτυχής πρόσφυση του κυήματος εξαρτάται από την παρουσία και των άλλων προσκολλητικών ουσιών όπως είναι η φιμπρονεκτίνη, το κολλαγόνο, η λαμινίνη αλλά και ο παράγοντας Willebrand (Kobayashi and Terao 1989).

β) στην ενδιάμεση χρονικά κύηση. Από το 2ο τρίμηνο και μετά παρατηρούνται τα ακόλουθα παθολογικά σύνδρομα. Η πρόωρη και η βαρειά αποκόλληση του πλακούντα, η προεκλαμψία/εκλαμψία, η καθυστέρηση της ανάπτυξης του εμβρύου, καθώς επίσης η παρουσία ανασταλτή του λύκου. Όλες αυτές είναι καταστάσεις που ενσπείρουν φόβο για τη ζωή του εμβρύου. Η πρόωρη ή και η βαρειά αποκόλληση του πλακούντα παρουυσιάζουν ως κοινό παρονομαστή την παραμονή τραυματικής βλάβης στο σημείο διαχωρισμού του πλακούντα, η οποία απαιτεί την άμεση και τοπική αιμόσταση. Κάθε μορφή αποκόλλησης του πλακούντα που καταλήγει σε εμβρυϊκό θάνατο (βαρειά, κεκαλυμένη ή μικτης βαρύτητας) συνοδεύεται πρακτικά και από διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. Σε μερικές περιπτώσεις, όταν ο διαχωρισμός του πλακούντα δεν είναι πλήρης και δεν οδηγεί αναγκαστικά σε θάνατο του εμβρύου, και τότε αναπτύσσεται βαρειά διαταραχή της αιμόστασης. Το ποσό της ορατής αιμορραγίας δεν είναι αρκετό ώστε να χρειαστεί αναπλήρωση, συλλέγεται μεταξύ του μυομητρίου και δεν προκαλεί επίσημη διαταραχή της αιμόστασης. Στις περιπτώσεις αυτές παρατηρείται ελάττωση του ινωδογόνου της κυκλοφορίας με μικρά επίπεδα παράγοντα V, αντιθρομβίνης ΙΙΙ και αιμοπεταλίων. Στην αιμόσταση αυτή αποφασιστικό ρόλο παίζουν οι ανασταλτές της ινωδόλυσης (ΡΑΙ-1 και ΡΑΙ-2) που βρίσκονται αυξημένοι (σχεδόν σε διπλάσια επίπεδα) στο ενδοθήλιο των πλακούντιων αγγείων (όπου εντοπίστηκαν ανοσολογικά στην τροφοβλάστη). Το τοίχωμα εξάλλου της μήτρας είναι πλούσιο σε ΤΡΑ σε αντίθεση με τον πλακούντα που διαθέτει μικρή δραστηριότητα (όπως διαπιστώθηκε με ανοσοραδιομέθοδο). Συνεπώς η ινωδόλυση απουσιάζει από τον πλακούντα (όπως βεβαιώθηκε σε ομογενοποιημένο υλικό του), ενώ στην περιοχή της μήτρας είναι έκδηλη. Έτσι in vivo, στην πρόωρη αποκόλληση του πλακούντα, οι ανασταλτές ΡΑΙ αποτυγχάνουν να εξουδετερώσουν τη δραστηριότητα ΤΡΑ με αποτέλεσμα την αιμορραγία. Στο στάδιο αυτό η χρήση αντι-ινωδολυτικών παραγόντων έχει σαφή ένδειξη (Astedt 1989).

Προεκλαμψία/εκλαμψία. Το 5-10% όλων των κυήσεων επιπλέκεται από προεκλαμψία, γιαυτό και η μητρική και βρεφική θνησιμότητα είναι σημαντικά εξαρτημένη  από την επιπλοκή αυτή. Η προεκλαμψία ή η υπέρταση της κύησης είναι ένα βαρύ πολυοργανικό σύνδρομο, στην παθογένεια του οποίου συμμετέχουν αποφασιστικά ανοσολογικοί παράγοντες. Το σύνδρομο (όπως βεβαιώνουν νεκροτομικά υλικά) όμως χαρακτηρίζεται παθογενετικά και από την πλήρη ανάπτυξη συνδρόμου διάχυτης ενδαγγειακής πήξης, με συστηματική ενεργοποίηση της λειτουργίας των αιμοπεταλίων και της πήξης. Η επίκτητη αυτή ανεπάρκεια - έλλειψη παραγόντων της πήξης οφείλεται σε εκτεταμένη κατανάλωση αιμοπεταλίων, σημαντική ελάττωση ΑΤ-ΙΙΙ, Πρωτεϊνης C και εργαστηριακά συμπληρώνεται από τη σημαντική αύξηση των ΤΑΤ, και του λόγου vWFR:ag/VIII:C. Τα ευρήματα αυτά είναι παθογνωμονικά αφού οι άλλοι παράγοντες που επίσης καταναλώνονται στην ΔΕΠ σε αρχικά στιγμιότυπα μπορεί να βρεθούν σε φυσιολογικά ή σχεδόν φυσιολογικά επιπέδα εξαιτίας της αύξησης που παρουσιάζουν από την έναρξη ακόμη της φυσιολογικής κύησης (Ten Cate and Boer 1989).

Η παρατηρούμενη θρομβοπενία (30% των ασθενών με εκλαμψία) αφενός οφείλεται στη βράχυνση του χρόνου ζωής των αιμοπεταλίων, τον ταχύτερο κύκλο αναγένησης τους (από την καταστροφή και τη διαταραγμένη αλληλεπίδραση τους με το αγγειακό τοίχωμα των μητροπλακούντιων αρτηριών), αφετέρου σε διαταραχή του ισοζυγίου παραγωγής μεταξύ ΤΧΑ2 και PGI2 και στροφή του προς την αύξηση της παραγωγής της ΤΧΑ2, συνθήκη που εξηγεί την ανεύρεση αιμοεταλιακών εμφράκτων κατά τη νεκροτομή από την αυξημένη ενεργοποίησή τους. Η διαταραχή αυτή συνοδεύεται από ενεργοποίηση και της πήξης. Σε φυσιολογικές συνθήκες η ενεργοποίηση αυτή περιορίζεται στη μητροπλακούντια κυκλοφορία. Σε συνθήκες όμως ανάπτυξης πλήρους συνδρόμου εκλαμψίας τότε η παραγωγή θρομβίνης "ξεχύνεται" εκτός των ορίων αυτών και προσβάλλει πολύ περισσότερα όργανα οδηγώντας στη διαταραχή της λειτουργίας τους. Έτσι το σύνδρομο συχνά συνοδεύεται από παθολογική ηπατικά και νεφρική λειτουργία, καθώς και από την ανεύρεση στοιχείων μικρο-αγγειοπαθητικής αιμόλυσης. Σε επίπεδο πλακούντα παρατηρείται ταυτόχρονα ελάττωση της ροής του αίματος. Με την έναρξη σχεδόν του 2ου τριμήνου ανευρίσκονται αιμοπεταλιακοί θρόμβοι ανάμεσα στα κύτταρα της τροφοβλάστης τα οποία μετέχουν στο σχηματισμό της εσωτερικής στιβάδας του τοιχώματος των αγγείων. Σε ότι έχει σχέση με την ινωδόλυση αυτή γενικά δεν επιρρεάζεται, σε πλήρη όμως ανάπτυξη του συνδρόμου, ανευρίσκεται σχετική αναστολή της που εκφράζεται με παράταση του χρόνου λύσης των ευσφαιρινών, με καθυστέρηση λύσης του θρόμβου του ολικού αίματος και με αύξηση των επιπέδων του ΡΑΙ. Με την πρόδο όμως του συνδρόμου της προεκλαμψίας και τη μετάπτωσή της στην εκλαμψία η ινωδόλυση ενεργοποιείται και τα FDP αυξάνουν στο πλάσμα και στα ούρα. Η κλινική εικόνα της βαρειάς προεκλαμψίας ή εκλαμψίας χαρακτηρίζεται από ρινορραγίες ουλορραγίες πετέχειες και εκχυμώσεις, αιμορραγία από τα σημεία φλεβοκέντησης και των ενδομυικών ενέσεων. Μεγάλη αιμορραγία μπορεί να παρατηρηθεί κατα ή και μετά από καισαρική τομή.  Η θεραπευτική χρήση μικρών δόσεων ασπιρίνης στα σύνδρομα αυτά υπογραμμίζει και την παθογενετική σημασία της, ενώ η αντιμετώπιση της υπέρτασης, η διατήρηση του όγκου αίματος και η θεραπεία υποκατάστασης των παραγόντων της πήξης είναι απαραίτητη. Η χορήγηση ηπαρίνης δε μεταβάλλει την πορεία της νόσου και αφού η όλη εξέλιξη εξαρτάται και από την επέλευση ή μη οξείας ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας η αντιπηκτική αγωγή αυξάνει αυτό το ενδεχόμενο. Μελέτες (λίγες) που χορήγησαν ηπαρίνη δεν απέδειξαν βελτίωση κλινικών ή εργαστηριακών δεδομένων (Ten Cate and Boer 1989, Weinstein 1982, Tiagarajiah et al 1984, Sheppard & Bonnar 1974, Bonnar 1976).

Καθυστέρηση ανάπτυξης του εμβρύου. Το χαρακτηριστικό της επιπλοκής αυτής είναι η αποφρακτική αγγειοπάθεια με την εκτεταμένη ανάπτυξη "αθηρωματικών" βλαβών στις μητρικές ελικοειδείς αρτηρίες, που σύντομα αποφράσσονται μερικώς ή πλήρως με την πρόοδο των πλακών. Οι πλάκες αυτές είναι γεμάτες από ινική, λεία μυικά κύτταρα και κύτταρα που φαγοκυτταρώνουν λιπίδια (εικ ). Οι ελικοειδείς αυτές αρτηρίες αποτελούν τον τόπο της ισχαιμίας του πλακούντα με την άλλοτε άλλη απόφραξή τους. Τέτοιες βλάβες στις ελικοειδείς αρτηρίες διαπιστώθηκαν και σε έγκυες με φυσιολογική αρτηριακή πίεση που επιπλάκησαν όμως από προεκλαμψία. Με βάση αυτά τα δεδομένα θεμελιώθηκε η άποψη της χορήγησης μικρών δόσεων ηπαρίνης σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα καθυστέρηση ανάπτυξης του εμβρύου ή με ενδομητρικό θάνατο του, αγωγή που οδήγησε σε επιτυχή τοκετό σε τέτοιες γυναίκες. (Sheppard & Bonnar 1974, 1981).

Aνασταλτής του λύκου. Αυτή είναι μια ακόμη παθολογική κατάσταση που οδηγεί τις έγκυες γυναίκες σε επανειλλημένο ενδομήτριο θάνατο του εμβρύου. Ο θάνατος μπορεί να επέλθει από τις πρώτες ή και στις τελευταίες εβδομάδες της κύησης. Η παρουσία του LA δεν απαιτεί την ύπαρξη κλινικών ή εργαστηριακών ευρημάτων συστηματικού ερυθηματώδη λύκου ή άλλων νοσημάτων του συνδετικού ιστού. Θεραπεία πάντως με κορτιζόνη και μικρές δόσεις ασπιρίνης (40 mg prednizone και 75 mg ασπιρίνης συνήθως καταστέλλει την παρουσία του ανασταλτή, διορθώνοντας το χρόνο κεφαλίνης καολίνης αλλά και τη θρομβοπενία, ενώ παράλληλα η θεραπεία αυτή απέδψσε και σε γυναίκες πριν ακόμη συλλάβουν, και συνιστάται αφού ελαττώνει τη συχνότητα εμφάνισης θρομβώσεων, ειδικά ενδοκρανιακών αγγείων  (Nilsson et al 1975, Farquharson et al 1985).

γ) της τελοιόμηνης κύησης. Στην ηλικία αυτή της κύησης όπως επίσης και στη διάρκεια του τοκετού επισυμβαίνουν κυρίως οξείες διαταραχές της αιμόστασης που βάζουν επίσης σε κίνδυνο το έμβρυο και τη μητέρα. Τέτοιες είναι η οξεία αποκόλληση του πλακούντα, η εμβολή αμνιακού υγρού, η πρόκληση αποβολής με υπέρτονα δυαλύματα, η παραμονή νεκρού εμβρύου, η ενδομήτρια φλεγμονή (σηπτική, πριν ή μετά τον τοκετό), η εκλαμψία/προεκλαμψία, ο πρόδρομος πλακούντας, η ανώμαλη πρόσφυση του, η μήλη κύηση, η ρήξη της μήτρας, το παραττεινόμενο shock κάθε αιτιολογίας, η μετάγγιση ασύμβατου αίματος και η βαρειά εμβρυομητρική αιμορραγία. Όλα αυτά τα σύνδρομα της Μαιευτικής ουσιαστικά εισάγουν βαρειά διάχυτη ενδαγγειακή πήξη.

Η εμβολή αμνιακού υγρού είναι η καταστροφική εκείνη επιπλοκή που επισυμβαίνει στη διάρκεια του τοκετού, ή αμέσως μετά, ή ακόμη κατά την καισαρική τομή. Παρουσιάζεται με μαζική ενδαγγειακή πήξη/ινωδόλυση και η κατανάλωση των παραγόντων της πήξης είναι σχεδόν με την έναρξη του συνδρόμου ολική. Η πνευμονική κυκλοφορία αποφράσσεται από μεγάλα τμήματα θρόμβων με αιμοπετάλια και ινική. Τυπικά η ασθενής στην πορεία εργώδη τοκετού με ακέραιο ή μη τον αμνιακό σάκο παρουσιάζει ξαφνικά σημεία κυκλοφορικής περιφερικής ανεπάρκειας, που εξελίσσεται σε βαρύ shock, με δύσπνοια κυάνωση και βαρειά οξεία αναπνευστική  δυσπραγία. Συνοδά σημεία βαρειά αιμορραγία που καθιστά την ασθενή ταχύτατα έξαιμο αφού η συνοδός αιμορραγία της μήτρας μετά τον τοκετό είναι ασταμάτητη. Ο θάνατος επέρχεται πολλές φορές και από την ταχύτατη και μη ελεγχόμενη χορήγηση υγρών και αίματος που οδηγεί σε οξεία καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτό σημαίνει ότι μόνο με την αυστηρή παρακολούθηση της κεντρικής φλεβικής πίεσης χορηγούνται υγρά και αίμα. Η θεραπεία υποκατάστασης των παραγόντων της πήξης με φρέσκο και καταψυγμένο πλάσμα αλλά και με  κρυοκαθίζημα θα διορθώσει τις ελλείψεις του VIII και του V όπως και του ινωδογόνου σύντομα και χωρίς τη χορήγηση μεγάλων ποσοτήτων υγρών. Ακόμη η φιμπρονεκτίνη (αδυάλυτη στο κρύο προσκολλητική ουσία που βρίσκεται στο κρυοκαθίζημα) συμβάλλει στην διόρθωση της βλάβης. Επειδή όμως η αποφρακτική αγγειοπάθεια της πνευμονικής κυκλοφορίας συνεχίζεται η δακτυλίτιδα έχει ένδειξη για να αυξήσει τη δύναμη συστολής. Τα μητροσυσπαστικά και οι πιεστικοί χειρισμοί για τον περιορισμό της αιμορραγίας είναι απαραίτητα. Μόνο ύστερα από έλεγχο της αιμορραγίας χορηγείται ηπαρίνη, και παράλληλα συνεχίζεται η θεραπεία υποκατάστασης. Η αποκατάσταση της αποφρακτικής βλάβης διευκολύνεται από την έντονη ινωδολυτική δραστηριότητα του πνευμονικού παρεγχύματος (Bonnar 1987).

Η παραμονή νεκρού εμβρύου. Αυτή η παθολογική κατάσταση οδηγεί σε 3-4 εβδομάδες σε πλήρη εξάντληση των παραγόντων της πήξης και συνεπώς αυτός είναι ο μηχανισμός με τον οποίο εισάγεια διάχυτη ενδαγγειακή πήξη.

Η ενδομητρική φλεγμονή και το ενδοτοξικό shock είναι καταστάσεις που οδηγούν ταχύτατα σε ενεργοποίηση της πήξης ενδαγγειακά. Η σηπτική αποβολή, η πριν ή μετά τον τοκετό ενδομητρική φλεγμονή με τα τεράστια ποσά ιστικού παράγοντα που απελευθερώνονται από τα λευκά αλλά και από τα τεμαχιζόμενα ερυθρά αιμοσφαίρια καταλήγουν σε ταχύτατη και άμεση ενεργοποίηση της πήξης. κατάσταση που συχνά απαιτεί χειρουργική αφαίρεση των μολυσματικών ενδομήτριων εστιών (Knuppel 1984).

Στη διάρκεια του τοκετού (λίγο πριν ή λίγο μετά) επίσης είναι δυνατή η εμφάνιση και άλλης αιτίας αιμορραγίας ή βαρειάς διαταραχής της αιμόστασης (μη μαιευτικής). Τέτοιες είναι οι καταστάσεις της κεραυνοβόλου πορφύρας, του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου (θρομβωτική θρομβοπενικά πορφύρα) ή αιμορραγίες εξαιτίας κληρονομικής αιμορραγικής ασθένειας (όπως στην ήπια Willebrand, ή στην ασθένεια Glantzmann, ή ακόμη στις γυναίκες φορείς της αιμορροφιλίας Α ή Β).

Τέλος διαταραχές θρομβοφιλικού χαρακτήρα παρατηρούνται στη διάρκεια της κύησης είτε εξαιτίας μηχανικών λόγων (πίεσης των μεγάλων αγγείων της μικρής πυέλου) ανάπτυξη θρομβοφλεβίτιδας, είτε εξαιτίας κληρονομικής θρομβοφιλικής διάθεσης που διευκολύνεται "τα μέγιστα" από τις συνθήκες ανάπτυξης του κυήματος.

Η σωστή λήψη του ιστορικού κάθε αρρώστου έστω και με φυσιολογικά εξελισσόμενη κύηση θα προλάβει πολλές φορές δυσάρεστες εκπλήξεις, ή θα προετοιμάσει τη σωστή κάλυψη και βοήθεια τη σωστή ώρα, πολύ δε περισσότερο δεν θα εμβάλλει σε σπασμωδικές κινήσεις πανικού με την αλόγιστη χορήγηση αίματος (συχνά ολικού), και άλλων υγρών που συχνότερα βλάπτουν παρά προλαβαίνουν την εξέλιξη.   

Βιβλιογραφία

1. Bonnar J. Acute and chronic coagulation problems in pregnancy. Στο "Recent advances in blood coagulation" Του L Poller, Churc Livingst. p 363-378, 1977.

2. Vermylen J, Pijnenborg P. The development of the placental circulation: implication for the haemostatic system. Thromb Haemos, 62, (1), 1-647, 155, 1989.

3. Stirling V, Woolf L, North WRS, Segatchian MJ, Meade TW. Haemostasis in normal pregnancy. Throm and Haemostas 1984.

4. Ludwig H. Uterine haemostase postpartum. Thmbosis et Diathesis Haemorrhagica 44 (sup) 105-128, 1971.

5. Maki M The placental regulation of blood coagulation and platelets aggregation. Thromb Haemos, 62, (1), 1-647, 155, 1989.

6. Fenton V, Saunders K, Cavil I. The platelet count in pregnancy. J Clin Pathol 30, 68-69, 1977.

7. Sejency SA, Eastham RD, Baker SR. Platelet count during normal pregnancy. J Clin Pathol 28, 812-813, 1975.

8. O'Brien JR. Platelet count in normal pregnancy. J Clin Pathol, 29, 174-175, 1976.

9. Fletcher AP, Alkjaersig NK, Burstein R. The influence of pregnancy upon blood coagulation and plasma fibrinolytic enzyme function. Amer J Obstet & Gynecol, 134, 743- 751, 1979.

10. Coopland A, Alkjaering N, Fletcher AP. Reduction in plasma factor XIII concentration in pregnancy. J Lab Clin Med 73, 144-153, 1969.

11. Nossel HL, Lanzkowsky P, Levy S. A study of coagulation factor levels in women during labor and in their newborn infants. Thromb and Diathes Haemorrag. 16, 185-197, 1966.

12. Phillips LL, Rosano L, Shrodelis V. Changes in factor XI levels during pregnancy. Amer J Obstetr & Gynecol 116, 1114-1116, 1973.

13. Nilsson IM, Kullander S. Coagulation and fibrinolytic studies during pregnancy. Acta Obstetr et Gynaecologica  Scandinavica, 66 273-285, 1967.

14. Keenan AL, Bell WB. Blood coagulation during normal pregnancy, labor, and the puerperium. Amer J Obstetr Gynecolog 73, 57-64, 1957.

15. Biland L, Duckert F. Coagulation factors of the newborn and his mother. Thromb et Diath Haemor. 29, 644-651, 1973.

16. Gjonnaes H. Cold promoted activation of factor VII. Gynaecology Invest 4, 61-72. 1973.

17. Van Royen EA, Ten Gate JW. Antigen biological activity ratio for factor VIII in late pregnancy. Lancet 2, 449-450, 1973.

18. Bonnar J. Coagulation disorders. J Clin Pathol 29, (suppl 10), 35-41,1976.

19. Aznar J, Gilabert J, Estelles A, Espana F. Fibrinolytic activity and protein C in pre-eclampsia. Thromb Haemostas 55, 314-317, 1986.

20. Bonnar J, Mc Nicol GP, Douglas AS. The coagulation and fibrinolytic mechanism during and after normal childberth. Brit Med J 2, 200-203, 1970.

21. Astedt B, Isacson S, Nilsson IM. Fibrinolytic activity of veins during pregnancy. Acta Obstetr et Gynaecolog Scandinavica 49, 171-173, 1970.

22. Uszynski M, Abilgaard U. Separation and characterisation of two fibrinolytic inhibitors from human placenta. Thromb et Diathes Haemor 25, 580-589, 1971.

23. Tsakok FH, Koh S, Ratnam SS. Coagulation and fibrinolysis in intact   hydatidiform molar pregnancy. Brit Med J 2, 1465-1468, 1976.   

24. Pichon J, Desprats R, Berrebi A, Fournie A, Boneu B. Comparative evaluation of vWF, F 1+2, TAT, D-D in women with complicated pregnancies. Thromb Haemostas 65, (6), 645-1417, 1232, 1991.

25. Koh SCL, Rauff M, Viegas OAC, Yuen R, Chua SE, NG BL, Sen DK, Ratman SS. Fibrinolytic potential in normal late pregnancy. Thromb Haemostas 65, (6), 645-1417, 1229, 1991.

26. Ozawa H, Kobayashi I, Nakajima A, Hamaoka S, Kurihara A, Endo T, Tamura K. Changes of protein S in human platelets, in warfarin treated patient, and in pregnant female. Thromb Haemostas 65, (6), 645-1417, 1202, 1991.

27. Weilenmann D, von Felten A. Levels of free and total protein S in women on oral contraceptives and during pregnancy: Significant decrease occuring in certain individuals only. Thromb Haemostas 65, (6), 645-1417, 1203, 1991.

28. Kobayashi T and Terao T. The role of coagulation factors in maintaining pregnancy. Thromb Haemos, 62, (1), 1-647, 156, 1989.

29. Ten Cate JW, and de Boer K. Changes in the coagulation system in pre- eclampsia - eclampsia. Thromb Haemos, 62, (1), 1-647, 156, 1989.

30. Astedt B. Haemostasis in pregnancy. The placental regulation of fibrinolysis. Thromb Haemos, 62, (1), 1-647, 155, 1989.

31. Weinstein L.  Syndrom of hemolysis, elevated enzymes and low platelet count: a severe consequence of hypertension in pregnancy. Amer J Obst & Gyn 142, 159-167, 1982.

32. Thiagarajah S, Bourgois FJ, Harbert GM, Caudle MR. Thrombocytopenia in pre-eclampsia: associated abnormalities and management principles. Amer J Obst & Gyn 150, 1-7,1984.

33. Sheppard BL, Bonnar J. The ultrastructure of the human placenta in pregnancy complicated by fetal growth retardation. J Obst & Gyn Brit Com 83, 948-959, 1974.

34. Sheppard BL, Bonnar J. The ultrastructure study of uteroplacental spiral arteries in hypertensive and normotensive pregnancy and fetal growth retardation. Brit J Obst & Gyn  88, 695-705, 1981.

35. Nilsson IM, Astedt B, Hedner U, Berezin D. Intrauterin death and circulating anticoagulant  "antithromboplastin". Acta Med. Scand 197, 153-159,1975.

36. Farquharson RG, Compston A, Bloom AL. Lupus anticoagulant: a place for pre-pregnancy treatment. Lancet 2, 842-43, 1985.